Hoe energieoverdracht de foto-gedreven dearomatisatie van heteroaromaten bevordert

De foto-gedreven dearomatisatie van heteroaromaten via energieoverdracht is een essentieel mechanisme voor de ontwikkeling van complexe polycyclische structuren, die van groot belang zijn in zowel de synthetische chemie als de farmaceutische industrie. De mogelijkheid om radicaal-gebaseerde reacties te initiëren met behulp van excitaat-fotosensibilisatoren heeft de reikwijdte van synthetische reacties aanzienlijk uitgebreid. Veel overgangsmetalen, die vaak als fotosensibilisatoren worden gebruikt, vertonen lange levensduren in hun derde (T1) excitaatstaat, wat de uitwisseling van elektronen met andere moleculen mogelijk maakt via het Dexter-energieoverdrachtsmechanisme (EnT).

Wanneer het Dexter EnT-proces met een aromatisch molecuul werkt, wordt dit molecuul naar een geëxciteerde toestand (es) getransporteerd, wat gepaard gaat met een significante toename van de energie (meestal tientallen kcal/mol). In vergelijking met de grondtoestand is de dearomatatie die vanuit een geëxciteerde toestand plaatsvindt thermodynamisch voordelig (ΔG°_es < 0) en kinetisch haalbaar (met een klein ΔG≠_es). Dit maakt foto-gedreven dearomatisatiereacties via energieoverdracht een krachtig middel voor de synthese van hoog-energetische, dearomatiserende producten.

Een belangrijk punt hierbij is dat de Gibbs vrije energie van het product aanzienlijk hoger is dan die van het indoolsubstraat, wat de thermodynamische voorkeur van de reactie benadrukt. De toepasbaarheid van deze reactie is breed, met een groot aantal functionele groepen en N-gekoppelde zijgroepen die goed compatibel zijn, wat resulteert in uitstekende opbrengsten van cyclobutaan-gefuseerde angulaire tetracyclische spiroindolines. De efficiëntie van de reactie kan echter afnemen bij sterk gemodificeerde alkenen, en alkenen met een elektron-onttrekkende groep zijn vaak niet geschikt voor deze reacties.

De toepassing van zichtbare lichttherapie voor de foto-gedreven dearomatisatie is de afgelopen jaren steeds belangrijker geworden. In 2019 bijvoorbeeld ontwikkelde de groep van You een zichtbare licht-geïnitieerde intramoleculaire dearomatieve [2+2] cyclo-additie van indolen met alkenen. De reactie werd gefaciliteerd door het gebruik van een iridium-gebaseerde fotosensibilisator die de energieoverdracht naar de T1-staat van het indool vergemakkelijkte. Bij het introduceren van een triplet-quencher werd een significante afname van de opbrengst van het dearomatiseringsproduct waargenomen, wat de rol van energieoverdracht in de reactie ondersteunt.

Verder werd in 2021 een intermoleculaire variant van de dearomatieve [2+2] cyclo-additie van heteroaromaten met alkenen ontwikkeld. Deze reactie, geïnitieerd door energieoverdracht van exciterende iridiumcomplexen, leidde tot een verscheidenheid aan complexe scaffolds. Bij deze reactie bleek het mogelijk om een breed scala aan alkenen, zelfs ongeactiveerde, te gebruiken, wat het bereik van deze methodologie verder vergrootte.

Bij de ontwikkeling van nieuwe synthetische routes voor dearomatisatie moeten onderzoekers ook rekening houden met de selectiviteit van de reacties. De regio- en diastereoselectiviteit van deze processen kunnen sterk worden beïnvloed door de substituenten op het aromatische ringstructuur, wat blijkt uit de studie van Oderinde en collega's, die ontdekten dat de substituenten op de C2- en N1-posities van indolen cruciaal waren voor het minimaliseren van bijproducten.

Naast de intramoleculaire reacties, zoals die van indolen en alkenen, hebben onderzoekers ook het concept van bifunctionele reagensactivatie via energieoverdracht onderzocht. Dit resulteert in de vorming van twee verschillende radicalen die verder reageren met arenes om een functionele dearomatisatie mogelijk te maken. Deze benaderingen bieden veelbelovende mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe reacties voor de synthetische chemie, vooral bij de productie van complexe moleculen voor de farmacologie.

Hoewel de technische vooruitgangen in deze gebied indrukwekkend zijn, is het belangrijk om te begrijpen dat de toepassing van foto-gedreven dearomatisatie niet zonder uitdagingen is. De controle over de selectiviteit van de reacties, de keuze van de juiste fotosensibilisator en het beheer van de sterkte van de energieoverdracht blijven belangrijke factoren die de uiteindelijke efficiëntie en toepasbaarheid van de reactie bepalen.

Wat zijn de recente vooruitgangen in radicalaire cascadecyclisaties voor de synthese van pyrrolderivaten?

Radicaalgestuurde cascadecyclisaties zijn in de afgelopen jaren een steeds belangrijker gereedschap geworden voor de efficiënte en selectieve synthese van complexe moleculaire structuren, waaronder pyrrolderivaten. Recent onderzoek heeft een breed scala aan innovatieve benaderingen aangetoond, waarbij gebruik wordt gemaakt van verschillende types van radicalen, zoals sulfonamidyl-, amidyl-, en zuurstofradicalen, evenals nieuwe fotoredox- en katalytische strategieën.

Een van de meest opmerkelijke ontwikkelingen op dit gebied is de opkomst van sulfonamidylradicalen, die via de splitsing van N–H bindingen kunnen worden gegenereerd, gevolgd door een fotocatalytische H-atom transfer (HAT) reactie. Dit proces werd in 2020 verder geoptimaliseerd door het gebruik van een chiraal fosfaatbase, wat leidde tot de asymmetrische versie van deze reactie. Sulfonamidylradicalen kunnen ook via een fotoredoxproces onder zichtbare lichtomstandigheden worden gegenereerd, wat nieuwe mogelijkheden biedt voor de productie van complexe moleculen met verhoogde efficiëntie en selectiviteit.

Een ander baanbrekend onderzoek in 2021, uitgevoerd door Qu en Zhang, introduceerde een strategie voor de hydroaminering en carboaminering van alkenen, waarbij een mangaancomplex als katalysator diende. Dit proces was bijzonder effectief voor het activeren van N–F bindingen en bleek geschikt voor een breed scala aan substraattypes, waaronder alifatische sulfonamiden. Deze aanpak biedt een goedkoop en efficiënt alternatief voor meer conventionele methoden in de organische synthese.

De ontwikkelingen op het gebied van amidylradicalen zijn eveneens veelbelovend. In 2019 beschreef de groep van Molander een diastereoselectieve amidoarylering van ongefunctioneleerde olefinen met arylbromiden. Deze strategie combineert fotoredox- en Ni-geïnitieerde cross-koppelingstechnieken, wat resulteert in de vorming van pyrroliden met een hoge diastereoselectiviteit. Daarnaast is er veel vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van cyclisaties van alkenen die worden gemedieerd door amidylradicalen, wat heeft geleid tot de synthese van een breed scala aan waardevolle pyrroliden en andere heterocyclische verbindingen.

Wat de energieoverdrachtsgebaseerde cyclisatie betreft, rapporteerden Hong en collega’s in 2020 de synthese van pyridyl lactams via een ongekende energieoverdracht-gedreven [3+2] cycloadditie van N–N pyridinium yliden. Deze methode maakt gebruik van een triplet-staat diradicaal van de pyridinium ylide, wat de cycloadditie vergemakkelijkt. De efficiëntie en diastereoselectiviteit van deze reactie zijn uitzonderlijk, wat deze benadering tot een waardevolle tool maakt in de chemische synthese.

De meest recente vooruitgang werd behaald door Yang en Xia in 2022, waarbij een intermoleculaire deaminatieve [3+2] annulatieractie tussen N-aminopyridiniumzouten en olefinen werd geïntroduceerd. Dit proces verloopt via een fotogeïnduceerde enkele-elektron overdracht en biedt een aanzienlijke tolerantie voor functionele groepen, evenals een uitstekende diastereoselectiviteit. De toepassing van dergelijke radicalaire reacties biedt mogelijkheden voor de synthese van complexe pyrrolinonen, die belangrijk zijn in de ontwikkeling van geneesmiddelen en andere bioactieve moleculen.

Naast amidyl- en sulfonamidylradicalen zijn zuurstof- en zwavelradicalen ook in opkomst als alternatieve benaderingen voor de assemblage van pyrrolderivaten. Een recente studie door Han et al. richtte zich op de sequentiële katalytische annelering van ketoximen en ethynylbenziodoxolonen, wat resulteerde in de synthese van 3H-pyrrol-3-ones en furo[3,2-b]pyrrolderivaten. Deze benadering maakt gebruik van een gecombineerde koper- en iridiumgeïnitieerde fotokatalyse, waarbij een zuurstofradicaal een sleutelrol speelt bij de transformatie van de moleculaire structuren.

Naast de radicaalmediatie zijn er ook veelbelovende ontwikkelingen in de synthetische chemie van pyrrolden via andere mechanismen, zoals de foto-induceerde cyclisatie van aziden en azirines, wat leidt tot trisubstitueerde pyrrolden. Deze methoden bieden nieuwe mogelijkheden voor de synthetische chemie, waarbij de behoefte aan klassieke oxidanten wordt verminderd en tegelijkertijd de efficiëntie van de reacties wordt verhoogd.

Het is belangrijk te begrijpen dat de recente vooruitgangen in de radicalaire cascadecyclisatie van pyrrolderivaten niet alleen betrekking hebben op de ontwikkeling van nieuwe katalysatoren en mechanismen, maar ook op de uitbreiding van de toepassingsmogelijkheden. Deze benaderingen kunnen worden toegepast in de synthese van een breed scala aan bioactieve moleculen, zoals geneesmiddelen en natuurlijke producten, waarbij ze een cruciale rol spelen in het verbeteren van de efficiëntie en selectiviteit van chemische reacties. Deze vooruitgangen markeren een belangrijke stap in de richting van duurzamere en efficiëntere chemische synthese.