L'epatocarcinoma (HCC) è la neoplasia epatica primaria più comune negli adulti e rappresenta attualmente la principale indicazione al trapianto di fegato (LT) negli Stati Uniti. L’HCC si sviluppa tipicamente nel contesto della cirrosi, sebbene, nei pazienti con infezione cronica da HBV, l’HCC possa insorgere anche in assenza di cirrosi. Il trapianto di fegato rimane il trattamento definitivo di scelta per l’HCC nei pazienti con cirrosi.

I criteri di Milano, introdotti da Mazzaferro nel 1996, stabiliscono i limiti per l'accesso al trapianto nei pazienti adulti con HCC: (1) tumore singolo di diametro ≤ 5 cm; (2) non più di tre focolai tumorali, ciascuno ≤ 3 cm; (3) assenza di invasione angio-vascolare; (4) assenza di coinvolgimento extraepatico. I pazienti che soddisfano i criteri di Milano hanno una sopravvivenza post-trapianto del 75% a 4 anni. Nella più recente modifica del punteggio MELD (Model for End-stage Liver Disease), i pazienti con un singolo HCC di ≤ 2 cm non ricevono ulteriori punti MELD. Se i pazienti soddisfano i criteri di Milano, vengono inseriti nella lista di trapianto con il loro punteggio MELD biologico e ricevono automaticamente 28 punti, accumulando incrementi del 10% ogni 3 mesi fino a un punteggio di 34. Strategie per espandere i criteri di trapianto per HCC includono la riduzione del tumore mediante terapie locoregionali, come la chemoembolizzazione trans-arteriosa (TACE), in modo che i criteri di Milano possano essere soddisfatti.

Il rischio di HCC nei pazienti con epatite C e l’influenza sulle tendenze del trapianto di fegato

Oggi circa 71 milioni di persone nel mondo sono infettate cronicamente dal virus dell'epatite C (HCV) e sono a rischio significativamente aumentato di sviluppare HCC. I pazienti con HCC indotto da HCV sono generalmente più anziani rispetto a quelli con tumori correlati a HBV, poiché l'HCC può insorgere in qualsiasi fase dell'infezione da HBV, mentre nell’HCV è più probabile che si sviluppi in presenza di cirrosi. Un follow-up a lungo termine di un ampio gruppo di pazienti con epatite C cronica e cirrosi ha evidenziato una frequenza cumulativa dell’HCC del 5% a 5 anni. Il tasso era più alto tra i pazienti con cirrosi, con una percentuale del 7%. Il trattamento dell’epatite C con gli agenti antivirali ad azione diretta (DAA) porta a un tasso di guarigione superiore al 90%, e determina una regressione della fibrosi epatica e una riduzione della frequenza dell’HCC nei pazienti con risposta biologica sostenuta. Tuttavia, l’HCC può ancora insorgere anche dopo che il virus è stato eliminato dai DAA nei pazienti con cirrosi.

Il trattamento dell’HCV con DAA ha ridotto drasticamente il numero di pazienti con cirrosi decompensata inseriti nella lista di trapianto negli Stati Uniti. Tuttavia, l’HCC che insorge nei pazienti con HCV e cirrosi continua a rappresentare una crescente indicazione per il trapianto di fegato. Per questi pazienti con cirrosi compensata, la TACE o la radioembolizzazione trans-arteriosa (TARE) prima del trapianto di fegato è ampiamente accettata, sia come trattamento di transizione durante l'attesa del trapianto, sia per ridurre la dimensione del tumore per soddisfare i criteri di Milano. Altre possibili terapie locoregionali comprendono l’ablazione con radiofrequenza o crioterapia. La TARE presenta tassi di complicazioni e di sopravvivenza simili alla TACE, con il vantaggio di una qualità della vita superi

Qual è il significato clinico delle alterazioni degli enzimi epatici e della bilirubina?

Le elevate concentrazioni croniche di ALT e AST, persistenti per oltre sei mesi, sono frequentemente associate a patologie epatiche come l’epatite B e C, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), l’abuso di alcol e l’epatite autoimmune. La distinzione tra danno epatocellulare (HC) e danno colestatico (CS) si basa principalmente sul profilo enzimatico: le transaminasi ALT e AST, pur essendo presenti in altri tessuti, indicano con maggiore specificità un danno epatico, mentre la GGT è considerata più specifica per le patologie epatiche, soprattutto quelle colestatiche.

L’ALT risulta più specifico per il danno epatocellulare rispetto all’AST, sebbene entrambe possano aumentare in condizioni di danno muscolare acuto. Le variazioni nei livelli di questi enzimi riflettono la distruzione o il danneggiamento del tessuto epatico, con il rilascio degli enzimi nel circolo sanguigno. Tuttavia, la definizione di valori normali per l’ALT è controversa: mentre tradizionalmente si utilizzano intervalli basati su due deviazioni standard rispetto alla media di popolazioni apparentemente sane, studi recenti suggeriscono limiti inferiori, dati i rischi aumentati di mortalità epatica e cardiovascolare associati a valori di ALT superiori a 30 U/L negli uomini e 19 U/L nelle donne.

Il danno colestatico è identificato principalmente da un aumento dell’ALP (fosfatasi alcalina), un enzima associato alla membrana canalicolare epatica. Poiché l’ALP può originare anche da altri tessuti quali osso, intestino e placenta, l’aumento concomitante della GGT o della 5’-nucleotidasi conferma la natura colestatica. Le cause comuni di danno colestatico comprendono la cirrosi biliare primaria, la colangite sclerosante primaria, ostruzioni dei dotti biliari, lesioni da farmaci e malattie infiltrative o infiammatorie. L’incremento di ALP nel danno epatocellulare, invece, è solitamente modesto e dovuto al rilascio enzimatico piuttosto che alla sintesi aumentata.

Differenziare il danno epatocellulare da quello colestatico è fondamentale per guidare l’iter diagnostico e terapeutico. Ad esempio, in presenza di transaminasi marcatamente elevate con ALP solo moderatamente aumentata, si sospetta un danno epatocellulare, come nelle epatiti virali, mentre un aumento predominante di ALP suggerisce una patologia colestatica. L’uso dell’R-Factor, che calcola il rapporto tra l’aumento relativo di ALT e ALP rispetto ai loro limiti superiori di normalità, aiuta a definire con maggiore precisione il tipo di danno epatico, soprattutto nelle epatopatie da farmaci.

Il livello di bilirubina sierica rappresenta un importante indicatore funzionale epatico, con implicazioni diagnostiche rilevanti. La bilirubina, prodotto della degradazione dell’emoglobina, esiste in forma coniugata e non coniugata. L’ittero si manifesta con valori di bilirubina superiori a 2,5 mg/dL. L’aumento della bilirubina non coniugata in assenza di bilirubinuria indica un’iperbilirubinemia indiretta, spesso dovuta a iperproduzione o ridotta captazione epatica, come nell’emolisi o nel riassorbimento di ematomi. Viceversa, la presenza di bilirubina nelle urine implica un’iperbilirubinemia coniugata, segno di malattia epatica. Sindromi genetiche, quali la sindrome di Gilbert o le più gravi forme di Crigler-Najjar, determinano difetti nell’enzima UDP-glucuroniltransferasi e causano iperbilirubinemie non coniugate.

L’iperbilirubinemia coniugata può originare da disfunzioni epatocellulari acute o croniche, da colestasi intra- o extraepatica, o da malattie genetiche dell’escrezione biliare come le sindromi di Dubin-Johnson e Rotor. Contrariamente a quanto spesso si pensa, un aumento della bilirubina non è esclusivo delle patologie colestatiche ma si osserva frequentemente anche in condizioni di grave danno epatocellulare acuto.

Oltre alle alterazioni biochimiche, è essenziale considerare il contesto clinico, la durata dell’alterazione enzimatica e la presenza di segni o sintomi associati. Le indagini di imaging svolgono un ruolo cruciale soprattutto nel definire cause di colestasi, distinguendo tra dilatazione dei dotti biliari e infiltrazioni epatiche. Infine, la comprensione delle differenze nella risposta enzimatica, nella produzione di bilirubina e nei meccanismi cellulari coinvolti consente una diagnosi più accurata e una gestione terapeutica più mirata delle patologie epatiche.

È importante riconoscere che i test di funzionalità epatica forniscono indizi, ma raramente sono sufficienti da soli a definire una diagnosi definitiva senza correlazione clinica e strumentale. La variabilità individuale, la presenza di malattie concomitanti e fattori esterni come farmaci e tossine possono influenzare i risultati. La valutazione accurata deve dunque integrarsi con la storia clinica, l’esame obiettivo e altre indagini specifiche, per indirizzare la diagnosi e il trattamento in modo efficace.

Come gestire i pazienti con coinfezione HCV/HIV e HCV/HBV?

La gestione dei pazienti con coinfezione HIV/HCV richiede particolare attenzione alle complesse interazioni farmacologiche che possono verificarsi tra gli antivirali diretti (DAA) e i farmaci antiretrovirali. In questo contesto, è fondamentale avviare la terapia antivirale per l'HCV solo dopo che il paziente ha raggiunto una stabilità terapeutica con un regime antiretrovirale ben tollerato per l'HIV. Solo in questo modo è possibile evitare interazioni dannose che potrebbero compromettere l’efficacia della terapia o peggiorare la condizione complessiva del paziente.

Nel caso della coinfezione HCV/HBV, la situazione si complica ulteriormente. La coinfezione si diagnostica quando il paziente risulta positivo sia per l'HCV-RNA che per l'HBsAg. In genere, l'HCV è dominante, con livelli elevati di HCV-RNA, mentre l'HBV è in uno stato di soppressione, con carica virale HBV-DNA bassa o non rilevabile. Tuttavia, durante il trattamento con DAA per l'HCV, si è osservata una possibile riattivazione dell'HBV, talvolta anche fulminante. Per questo motivo, tutti i pazienti che iniziano la terapia con DAA devono essere sottoposti a test per verificare la presenza di coinfezione da HBV tramite il test HBsAg, e per escludere una precedente infezione con il test degli anticorpi anti-HBc.

Nei pazienti con HBsAg positivo e carica virale HBV bassa o non rilevabile, è consigliato avviare una terapia antivirale profilattica per l'HBV. Se, dopo 12 settimane o più dalla conclusione della terapia con DAA, il paziente risulta negativo per l'HBV-DNA, la terapia antivirale per l'HBV può essere interrotta. È fondamentale monitorare il paziente per un anno successivo per identificare eventuali riattivazioni del virus. In alcuni casi rari, quando la coinfezione HCV/HBV è attiva con alti livelli sia di HCV-RNA che di HBV-DNA, è necessario trattare anche l'HBV in modo continuativo, seguendo le linee guida per la terapia antivirale contro l'epatite B.

Per i pazienti con insufficienza renale, la gestione dell'HCV richiede ulteriori precauzioni. La cronica infezione da HCV è associata allo sviluppo di malattia renale cronica (CKD), e questi pazienti presentano un rischio maggiore di progressione verso la malattia renale allo stadio terminale. Nonostante ciò, i regimi pangenotipici di DAA non necessitano di aggiustamenti di dosaggio, nemmeno nei pazienti sottoposti a emodialisi. È importante, però, che questi pazienti vengano monitorati attentamente durante il trattamento, idealmente sotto la supervisione di un epatologo o gastroenterologo in collaborazione con un nefrologo.

Il trattamento dei pazienti che hanno eliminato il virus dell'HCV (ottenendo una SVR) deve continuare ad essere un tema di monitoraggio. L'assenza di HCV-RNA misurabile almeno 12 settimane dopo la fine del trattamento è indicativa di una cura. La maggior parte dei pazienti che ottengono la SVR non vedono una progressione della fibrosi epatica, ma alcuni potrebbero continuare a progredire verso malattie epatiche non correlate all’HCV, come la steatosi epatica non alcolica o la cirrosi alcolica. I pazienti con cirrosi che raggiungono una SVR devono essere monitorati regolarmente per l’HCC, poiché la sorveglianza per il carcinoma epatocellulare deve continuare per tutta la vita, anche se il rischio di HCC è ridotto grazie alla scomparsa del virus.

Nel trattamento dell’HCV acuto, la situazione è simile a quella dell’HCV cronico: si consiglia di trattare subito il paziente appena diagnosticato, senza attendere una possibile risoluzione spontanea. La terapia antivirale deve essere avviata tempestivamente, poiché i tassi di guarigione sono simili a quelli dei pazienti con infezione cronica. La diagnosi di HCV acuto, tuttavia, può essere difficile, dato che i pazienti spesso sono asintomatici o presentano sintomi poco specifici, come stanchezza, nausea e lieve febbre.

Infine, per i pazienti che non raggiungono una risposta virologica sostenuta (SVR) dopo il trattamento iniziale, è fondamentale valutare se proseguire con un nuovo ciclo di terapia. Sebbene il fallimento del trattamento sia raro, questi pazienti continuano a essere a rischio di danno epatico, fibrosi e possono trasmettere l'infezione. Le opzioni terapeutiche per il ritratamento sono disponibili, ma la decisione su quale regime adottare deve essere presa da esperti in malattie epatiche, considerando tutte le variabili cliniche e virologiche.

È importante che i pazienti siano sempre ben informati riguardo i rischi di reinfezione, soprattutto per quelli che sono ancora a rischio di HCV (come gli utenti di droghe per via endovenosa o coloro che hanno pratiche sessuali ad alto rischio). L'infezione da HCV può infatti ripresentarsi, e pertanto è necessario effettuare un monitoraggio regolare con test PCR per rilevare la possibile reinfezione.

Quali sono le principali modificazioni epatiche e le patologie associate in gravidanza?

Durante la gravidanza, il fegato non subisce modifiche strutturali o istologiche significative, mantenendo inalterate dimensioni e caratteristiche cellulari. Tuttavia, le modificazioni emodinamiche sono rilevanti: si osserva un aumento consistente del volume ematico materno e della gittata cardiaca, mentre il flusso ematico epatico in termini assoluti non cresce proporzionalmente, determinando una diminuzione frazionaria dell’apporto ematico al fegato. Verso la fine della gravidanza, l’ingrandimento dell’utero comprime la vena cava inferiore, ostacolando il ritorno venoso e causando un deviazionamento del flusso sanguigno verso il sistema azygos, fenomeno che può favorire lo sviluppo di varici esofagee.

Dal punto di vista funzionale, il fegato mantiene una normale attività durante tutta la gravidanza, ma i valori di laboratorio devono essere interpretati con attenzione a causa dei cambiamenti ormonali e della diluizione ematica. Le transaminasi (AST, ALT), la γ-glutamiltranspeptidasi (GGTP), la bilirubina e il tempo di protrombina restano generalmente nei limiti fisiologici. Si riscontra invece un aumento significativo della fosfatasi alcalina totale, attribuibile principalmente alla produzione placentare, con un ritorno alla normalità entro circa venti giorni dal parto. Gli estrogeni inducono un incremento nella sintesi di fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione (VII, VIII, IX, X), alterando lo stato emocoagulativo.

Parallelamente, si osservano rilevanti aumenti nelle concentrazioni sieriche di lipidi, inclusi trigliceridi, colesterolo e lipoproteine a bassa e molto bassa densità, che possono raggiungere valori doppi rispetto alle donne non gravide della stessa età. Il siero albumina tende a diminuire lievemente, contribuendo a una riduzione del 20% circa della concentrazione proteica totale. Altri proteine plasmatiche come ceruloplasmina, corticosteroidi, testosterone e proteine leganti ormoni tiroidei, insieme a vitamine come la D e il folato, mostrano un aumento durante la gestazione.

Tra le patologie epatiche che possono manifestarsi in gravidanza si annoverano condizioni concomitanti non necessariamente correlate alla gravidanza stessa, come epatiti virali, epatite alcolica, calcolosi biliare e epatite autoimmune. Distinte condizioni specifiche della gravidanza comprendono la colestasi intraepatica gestazionale (IHCP), la steatosi epatica acuta della gravidanza (AFLP) e la sindrome HELLP (emolisi, aumento enzimi epatici, e trombocitopenia).

L’età gestazionale rappresenta un elemento chiave nella diagnosi differenziale delle epatopatie in gravidanza. La iperemesi gravidica, caratterizzata da nausea e vomito intensi, compare tipicamente nel primo trimestre ed è associata spesso a lievi incrementi di bilirubina e transaminasi. La colestasi gravidica, le epatiti virali e le alterazioni chimiche epatiche secondarie a calcolosi biliare possono insorgere in qualsiasi periodo della gravidanza, rendendo necessario un attento monitoraggio clinico e laboratoristico.

Oltre ai dati clinici e laboratoristici, è fondamentale comprendere le implicazioni immunologiche e metaboliche del fegato in gravidanza, poiché i cambiamenti ormonali ed emodinamici possono alterare la risposta immunitaria e il metabolismo lipidico, influenzando la prognosi materna e fetale. La gestione delle malattie epatiche in gravidanza richiede quindi un approccio multidisciplinare, volto a bilanciare la protezione materna con la sicurezza del feto, considerando l’impatto dei trattamenti farmacologici e la tempistica di interventi terapeutici.

Qual è il rischio di trasmissione verticale delle epatiti virali durante la gravidanza?

La trasmissione verticale delle epatiti virali, in particolare dell'epatite C (HCV), è un fenomeno che suscita preoccupazione nelle donne in gravidanza, specialmente per i rischi associati al passaggio del virus al feto. Le informazioni disponibili sulle modalità di trasmissione e prevenzione sono tuttavia ancora limitate. Sebbene il rischio di trasmissione perinatale dell'HCV sia generalmente basso, alcune condizioni, come la coinfezione con l'HIV, possono aumentare la probabilità che l'infezione venga trasmessa dal madre al bambino. Nei casi di coinfezione con HIV, ad esempio, la trasmissione del virus HCV può arrivare fino al 20%, mentre nelle donne sole HCV-positivo il rischio di trasmissione verticale è generalmente inferiore.

Attualmente non esistono dati certi che dimostrino se la terapia antivirale durante la gravidanza possa ridurre significativamente il rischio di trasmissione perinatale. La terapia con immunoglobuline, purtroppo, non ha mostrato efficacia nel prevenire la trasmissione verticale. In generale, i tassi di trasmissione sembrano simili tra i bambini nati come primi o secondi figli, senza una differenza significativa dovuta alla parità materna.

Per quanto riguarda le epatiti virali D (HDV) e G (HGV), la trasmissione verticale di HDV è rara. Negli Stati Uniti, infatti, non sono stati registrati casi di trasmissione verticale di HDV, e i dati relativi all'epatite G durante la gravidanza sono scarsi, senza studi specifici sulla trasmissione verticale. Per questo motivo, le raccomandazioni in merito all'allattamento al seno in caso di epatite D o G non sono ancora definite.

Un altro aspetto importante riguarda l'allattamento al seno per le donne infette da HCV. Studi attuali suggeriscono che il tasso di infezione attraverso il latte materno sia piuttosto basso, con una probabilità di circa il 4%, simile a quella osservata nei bambini nutriti con formula. Le linee guida dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e della National Institutes of Health (NIH) stabiliscono che l'allattamento al seno non è controindicato per le madri HCV-positive, a meno che non ci sia una coinfezione con HIV. Se la madre è affetta da HIV, il rischio di trasmissione attraverso il latte materno può essere maggiore, rendendo opportuno prendere precauzioni.

Per quanto riguarda il tipo di parto, le evidenze suggeriscono che la modalità di nascita (vaginale o cesareo) non influenzi significativamente il tasso di trasmissione dell'HCV. Non ci sono studi prospettici che supportino l'uso del parto cesareo elettivo come metodo preventivo per ridurre la trasmissione madre-figlio dell'HCV. Tuttavia, alcune raccomandazioni suggeriscono di evitare il monitoraggio del cuoio capelluto fetale e il travaglio prolungato dopo la rottura delle membrane, poiché queste condizioni potrebbero aumentare il rischio di trasmissione del virus.

La diagnosi di infezione HCV perinatale è possibile grazie alla rilevazione dell'RNA virale (HCV RNA) nel sangue del neonato. I bambini che acquisiscono passivamente gli anticorpi materni contro l'HCV possono mostrarli per alcuni mesi dopo la nascita. Tuttavia, se un bambino ha anticorpi anti-HCV dopo i 15 mesi, è possibile che si tratti di una trasmissione perinatale del virus, confermata dal test per l'RNA virale. È importante ricordare che la presenza di anticorpi anti-HCV nei bambini prima dei 15 mesi non significa necessariamente che abbiano contratto l'infezione da madre a figlio, poiché può trattarsi di anticorpi trasferiti attraverso la placenta.

L'adozione di linee guida aggiornate per la gestione dell'infezione da HCV durante la gravidanza ha dimostrato che il rischio di trasmissione verticale è relativamente basso, soprattutto quando la carica virale materna è inferiore a 1 milione di copie. L'assenza di coinfezione da HIV riduce ulteriormente il rischio di trasmissione al neonato. In questi casi, il parto cesareo non sembra ridurre il rischio di trasmissione, e l'allattamento al seno rimane generalmente sicuro, con alcune precauzioni in caso di complicazioni come lesioni cutanee sulla mammella.

È importante che le donne con HCV in gravidanza ricevano un monitoraggio regolare e un trattamento adeguato per gestire l'infezione e ridurre al minimo i rischi per la loro salute e quella del bambino. La consulenza genetica e le informazioni sui rischi associati alla coinfezione con HIV o altre malattie epatiche possono essere fondamentali per prendere decisioni informate sulla gestione della gravidanza.

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