La tecnologia di imaging acustico-optico (PA) ha rivoluzionato il campo della dermatologia e della biologia cellulare, permettendo di visualizzare in dettaglio la struttura della pelle e delle cellule in tempo reale, senza la necessità di marcatori esogeni o biopsie invasive. Un esempio di questo progresso è l'uso di sistemi come il Raster-Scan Optoacoustic Microscopy (RSOM), che opera a diverse frequenze centrali, come i 100 MHz e i 50 MHz. Questi sistemi sono in grado di ottenere immagini ad alta risoluzione della pelle, rivelando dettagli che precedentemente erano invisibili. Il RSOM100, con una risoluzione maggiore, consente di visualizzare dettagli fini della superficie della pelle, come i singoli capillari. D'altro canto, la versione RSOM50 è in grado di penetrare più in profondità nella pelle, consentendo di osservare strutture vascolari più profonde, come il plexo vascolare orizzontale reticolare, che sono altrimenti invisibili con frequenze più elevate.

L'aspetto particolarmente innovativo dell'imaging PA è la sua capacità di ottenere contrasto tra i vari tipi di tessuti senza l'uso di agenti di contrasto esterni. La tecnologia consente di visualizzare la distribuzione della melanina e dei vasi sanguigni con una risoluzione che permette di separare facilmente strutture vascolari da quelle melanina-dipendenti, facilitando la segmentazione delle immagini e l'analisi precisa dei vari strati della pelle. L’imaging in sezione trasversale e in faccia degli strati epidermici e dermici della pelle mostra come questi possano essere distinti grazie alla variazione di assorbimento della luce a diverse lunghezze d'onda.

L'ulteriore avanzamento della tecnologia PA ha reso possibile l'imaging a livello cellulare, con risoluzioni che scendono sotto i 300 nm. Questa capacità ha aperto nuove opportunità per l'indagine di processi biologici a livello sub-cellulare, come l'osservazione di fibroblasti fissi senza l'uso di coloranti esterni. Immagini ottenute a 422 nm e 250 nm hanno permesso di distinguere citoplasmi e nuclei in modo molto preciso, rivelando la struttura interna delle cellule e consentendo analisi quantitative su base unicellulare.

Il progresso della PA è evidente anche nell'imaging di tumori, come il melanoma, che è uno dei tipi di cancro della pelle più aggressivi e difficili da diagnosticare precocemente. Grazie alla capacità della PA di visualizzare la morfologia volumetrica della microvascolatura associata alla crescita tumorale e alle metastasi, è stato possibile osservare le caratteristiche morfologiche del melanoma e dei vasi sanguigni circostanti, utilizzando diverse lunghezze d'onda per differenziare i pigmenti. Sebbene la luce visibile non riesca a penetrare i tumori ricchi di melanina, la luce infrarossa vicina è in grado di penetrare questi tumori grazie alla minore assorbenza di questa lunghezza d'onda da parte della melanina e del sangue.

Un altro campo di applicazione promettente della tecnologia PA riguarda l'uso con microrobotica, un settore in rapida crescita. I microrobot, progettati per viaggiare attraverso il corpo umano tramite i vasi sanguigni per applicazioni terapeutiche o chirurgiche, necessitano di un sistema preciso di tracciamento per monitorare il loro spostamento. Grazie alla risoluzione elevata e al contrasto ottico-absorbitivo, la PA è stata utilizzata per tracciare microcapsule contenenti microrobots, anche all'interno dei vasi sanguigni, con una maggiore efficienza rispetto alle tecnologie convenzionali.

L'integrazione di tecniche avanzate come il PA con nuove applicazioni mediche, dalla diagnosi precoce del melanoma al tracciamento di microrobots, promette di aprire nuove strade per la medicina del futuro. Non solo si potrà migliorare l'accuratezza della diagnosi e del monitoraggio, ma la possibilità di visualizzare e manipolare i processi biologici e cellulari con maggiore precisione sta accelerando l'innovazione nelle scienze della salute.

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Tecniche di Imaging per il Cancro al Seno: Potenzialità e Limiti dell’Imaging Fotoacustico (PAI)

Le tecniche di imaging tradizionali per la diagnosi del cancro al seno, come la mammografia, l'ecografia e la risonanza magnetica (RM), seppur largamente utilizzate, presentano alcune limitazioni significative. La mammografia, ad esempio, pur essendo una delle metodiche più diffuse, ha una specificità relativamente bassa, che oscilla tra il 65% e l'89%, e i risultati delle immagini dipendono fortemente dall'esperienza e dalle competenze degli operatori. La RM, sebbene più sensibile della mammografia, mostra anch'essa una bassa specificità, in quanto le lesioni benigne e maligne possono entrambe presentare segnali di miglioramento. Inoltre, la RM richiede l'uso di agenti di contrasto a base di metallo, come il gadolinio, che possono causare reazioni allergiche o danneggiare il sistema nervoso. A ciò si aggiunge l'alto costo e il tempo di imaging relativamente lungo, fattori che ne limitano l'applicazione nei paesi in via di sviluppo. Di conseguenza, c'è una necessità urgente di sviluppare nuove modalità di imaging per il seno, che possano superare queste limitazioni.

L’imaging fotoacustico (PAI) rappresenta una promettente alternativa a queste tecniche tradizionali. Questo approccio ha numerosi vantaggi, tra cui l'assenza di radiazioni ionizzanti e la possibilità di evitare l'uso di agenti di contrasto esogeni. La tecnica sfrutta l’assorbimento della luce infrarossa vicina (NIR) da parte dell’emoglobina ossigenata (HbO2) e deossigenata (Hb), permettendo di rilevare sia le caratteristiche funzionali che quelle vascolari dei tessuti mammari. La capacità di identificare le caratteristiche microvascolari e macrovascolari risulta particolarmente utile per il rilevamento di tessuti maligni, data la correlazione tra la crescita tumorale e l'angiogenesi. Inoltre, le aree tumorali spesso presentano una ridotta ossigenazione del sangue, segno di ipossia, un altro aspetto che l’imaging fotoacustico è in grado di evidenziare in modo efficace.

Un altro punto di forza del PAI è l'uso di un contrasto naturale basato sull’emoglobina, che consente di ottenere immagini diagnostiche ad alta precisione senza i rischi associati ai contrastanti esogeni o alle radiazioni ionizzanti. Di conseguenza, l’imaging fotoacustico si presenta come una tecnica promettente, sicura ed efficiente per il cancro al seno, che potrebbe rivoluzionare la diagnosi e il monitoraggio della malattia.

Attualmente, i sistemi PAI per lo screening del cancro al seno sono progettati in base alla posizione del paziente durante l’imaging: posizione prona, supina e verticale. Ognuna di queste posizioni presenta vantaggi e svantaggi, che influenzano la qualità delle immagini e l'efficacia del sistema. Nella posizione prona, il paziente giace a pancia in giù, con il seno sospeso in una finestra di imaging, e spesso viene immerso in un serbatoio d'acqua o sorretto da una forma a ciotola per garantire una buona accoppiamento acustico. Questo approccio consente di acquisire immagini tridimensionali del seno, fornendo una visualizzazione volumetrica completa. Tuttavia, l'intensità della luce potrebbe diminuire quando il fascio laser viene espanso per illuminare l'intero seno, e questo rappresenta una delle limitazioni principali.

Alcuni dei sistemi di imaging fotoacustico più avanzati, come il sistema PAI-04, utilizzano array di rilevatori emiciclici per acquisire immagini 3D, integrando anche la tecnologia dell'ecografia per visualizzare i vasi sanguigni e i livelli di ossigenazione del sangue nelle vicinanze dei tumori. Altri, come il sistema di tomografia fotoacustica a respiro singolo (SBH-PACT), utilizzano array di trasduttori ad alta densità per acquisire immagini tomografiche ad alta risoluzione in meno di 15 secondi, con la possibilità di visualizzare la vascolarizzazione del seno a una profondità di 4 cm. Tuttavia, alcuni di questi sistemi non sono ancora in grado di acquisire immagini ecografiche co-registrate, limitando così la loro capacità di fornire una diagnosi completa.

In alternativa, i sistemi come il Twente Photoacoustic Mammoscope 2 e il Laser Optoacoustic Ultrasonic Imaging System Assembly (LOUISA-3D) offrono l'opportunità di visualizzare sia le immagini fotoacustiche che quelle ecografiche, consentendo una visione più dettagliata della struttura vascolare e della funzionalità del seno, con una risoluzione fine delle vene deossigenate e delle arterie ossigenate. Questi sistemi, tuttavia, devono ancora affrontare alcune sfide, come la necessità di migliorare l'acquisizione delle immagini e l'accuratezza nella visualizzazione di tumori più profondi.

L’emergere di nuove tecnologie come l’imaging fotoacustico offre dunque ampie possibilità per migliorare la diagnosi precoce del cancro al seno, riducendo i rischi e aumentando la precisione delle valutazioni cliniche. Nonostante i notevoli progressi, è fondamentale che la ricerca continui a concentrarsi sul miglioramento della risoluzione delle immagini e sull’ottimizzazione dei sistemi per una loro applicazione universale. In ogni caso, l’imaging fotoacustico rappresenta un passo significativo verso un futuro più sicuro e preciso nella diagnosi e nel monitoraggio del cancro al seno.

Quali sono le sfide e le opportunità della tecnologia di imaging fotoacustico (PACT) nei sistemi di transduttori sferici?

Il sistema di imaging fotoacustico tridimensionale (PACT) con l'uso di un trasduttore a matrice sferica è stato introdotto da Dean-ben et al. circa dieci anni fa. Questo sistema innovativo era in grado di acquisire volumi di immagini PA a una frequenza di acquisizione di 10 Hz, consentendo la visualizzazione in tempo reale di una regione di interesse di 12×12×10 mm³. La velocità di acquisizione era limitata solo dalla frequenza di ripetizione del laser utilizzato. Il trasduttore, realizzato dalla Imasonics, contava 256 elementi disposti su una semisfera con raggio di 40 mm e diametro esterno di 64 mm. Il campo visivo del trasduttore era di 90°, con un design sferico che riduceva il problema dei "limited view artifacts", tipico dei sistemi a matrice piana. Il trasduttore era fabbricato utilizzando la tecnologia piezo-composita. La frequenza centrale e la larghezza di banda erano rispettivamente di 3,9 MHz e 4 MHz. La cavità centrale del trasduttore ospitava una fibra ottica con diametro di 8 mm, mentre il laser OPO operava tra 680 e 900 nm con una durata del pulsso di 10 ns. La risoluzione spaziale del sistema era di 200 μm.

Un altro trasduttore, progettato recentemente da Godefroy et al., si basava su una matrice sferica a 512 elementi. Questo sistema avanzato era capace di acquisire immagini sull'ossigenazione del sangue e sulla dinamica del flusso sanguigno. Le immagini PA erano utilizzate per calcolare l'ossigenazione del sangue, mentre le immagini ad ultrasuoni venivano impiegate per lo studio della dinamica del flusso. La progettazione di quest'ultimo trasduttore impiegava un pattern a girasole per la distribuzione degli elementi, il che riduceva i lobbi di diffrazione generati da un campionamento spaziale non ideale. Il sistema operava con un laser OPO a 100 Hz, e la risoluzione laterale per le modalità PA e US era rispettivamente di 0,27 mm e 0,22 mm, mentre la risoluzione assiale era di 0,35 mm e 0,23 mm. Nonostante i vantaggi, il design sferico di questi trasduttori presenta ancora limitazioni per l'imaging umano libero da mani, in quanto sono ingombranti, il che rende difficile il loro utilizzo in ambienti clinici.

Inoltre, un problema significativo che ostacola la traslazione di questi sistemi PA in ambito clinico è il mezzo di accoppiamento che deve essere riempito tra gli spazi hemisferici. Sebbene queste tecnologie siano promettenti, sono necessarie ulteriori innovazioni per ridurre le dimensioni dei trasduttori, rendendo possibile l'uso di sensori indossabili per un monitoraggio continuo dei parametri fisiologici.

Oltre ai trasduttori a matrice, sono stati sviluppati anche trasduttori personalizzati per applicazioni speciali. Ad esempio, Pan et al. hanno progettato un sistema PACT basato su un array di sensori micro-anello. Ogni sensore aveva un diametro di 40 μm e una larghezza di banda di 175 MHz, con un angolo di accettazione di ±30°. Questi sensori sono stati integrati utilizzando un waveguide bus in materiale calcogenide, un composto di Ge25Sb10S65, per produrre un comb ottico digitale. Il sistema sviluppato ha permesso di eseguire imaging PACT con un singolo impulso laser e un singolo fotorecettore. Nonostante la risoluzione delle immagini fosse accettabile per immagini di phantom, la risoluzione per dati in vivo non era all'altezza delle aspettative, a causa dell'attenuazione dei segnali ad alta frequenza nei tessuti.

Un altro esempio innovativo di sistema compatto è stato sviluppato da Gao et al., che hanno creato un patch con una sorgente luminosa e trasduttori per PACT. Questo patch era dotato di diodi laser a cavità a superficie verticale (VCSEL) che operavano a 850 nm e penetravano i tessuti fino a 2 cm di profondità. Nonostante la qualità delle immagini in vivo non fosse paragonabile ai sistemi PA tradizionali, il vantaggio principale di questa progettazione risiede nella compattezza della sorgente e del rilevatore.

Tecniche avanzate come PATER (Photoacoustic Ergodic Delay for single-shot acquisition) e PAISE (Spatiotemporal Encoder-based Photoacoustic Imaging) stanno rendendo possibile l'acquisizione di immagini fotoacustiche senza la necessità di scannerizzare meccanicamente il trasduttore o di utilizzare array di trasduttori. Questi metodi consentono di acquisire l'intero campo visivo (FOV) senza dover spostare il trasduttore o utilizzare array complessi. Tuttavia, l'ingombro del set-up per l'elaborazione dei dati limita ancora l'uso pratico di queste configurazioni.

La qualità delle immagini prodotte dai sensori fabbricati finora non è adatta per scopi diagnostici, ma l'uso di questi dispositivi come monitor per rilevare variazioni nel segnale nel tempo è promettente, soprattutto per il monitoraggio continuo.

Il futuro dell'imaging fotoacustico, quindi, non solo risiede nel perfezionamento della risoluzione e della profondità di penetrazione, ma anche nell'ottimizzazione della portabilità e della facilità di utilizzo per applicazioni cliniche, che vanno dal monitoraggio dei parametri fisiologici alla diagnosi in tempo reale di malattie come i tumori.

Come progettare e caratterizzare phantoms per l'imaging fotoacustico (PAI): guida pratica e considerazioni tecniche

La progettazione e la caratterizzazione di materiali per phantoms utilizzati nelle applicazioni di imaging fotoacustico (PAI) è un processo complesso che implica numerosi fattori, come la scelta dei parametri acustici e ottici specifici del tessuto. Uno degli aspetti cruciali nella realizzazione di phantoms è l'accuratezza nella simulazione delle proprietà acustiche e ottiche dei tessuti di interesse. In particolare, la velocità del suono e l'attenuazione acustica devono essere il più possibile simili a quelle del tessuto target, mentre altri parametri acustici e meccanici, come il parametro di non-linearità dell'ultrasuono (B/A), il coefficiente di retro-diffusione acustica, la densità o il parametro di Grüneisen, dovrebbero essere anch'essi compatibili con quelli del tessuto simulato. Ogni valore scelto deve essere ripetibile con elevata precisione, affinché i risultati siano affidabili.

Per la realizzazione di phantoms per PAI, sono stati testati vari materiali, tra cui idrogeli, PVA, silicone, PVCP e materiali copolimerici in olio. Tra questi, il PVCP e i materiali copolimerici in olio si sono distinti per la loro stabilità a lungo termine, dovuta alla lunga durata di conservazione e all'eccellente corrispondenza delle proprietà ottiche e acustiche con quelle dei tessuti biologici. Gli idrogeli, come quelli a base di agar, pur essendo economici e facili da preparare, offrono una stabilità limitata. In questo contesto, la scelta del materiale dipende dall'applicazione specifica e dalla durata del phantom necessario. Per esempio, i phantoms a base di agar sono ideali per applicazioni a breve termine, mentre quelli in PVCP o copolimeri in olio sono preferibili per studi a lungo termine.

Un altro aspetto fondamentale nella progettazione dei phantoms è la possibilità di creare inclusioni, come canali riempiti di liquido o assorbitori solidi, che simulano in modo accurato le strutture vascolari o altre caratteristiche biologiche. Queste inclusioni possono variare da forme semplici a modelli complessi, a seconda delle esigenze dello studio. I phantoms devono essere progettati in modo tale da garantire la riproducibilità e la stabilità dei risultati, permettendo un confronto accurato tra i diversi sistemi di imaging fotoacustico.

Nonostante i progressi nella progettazione e nella realizzazione di phantoms, non esiste ancora uno standard universale per i phantoms PAI. Gli sforzi della comunità scientifica, guidati dal consorzio IPASC (International Photoacoustic Standardisation Consortium), stanno cercando di sviluppare protocolli standardizzati per le prove di prestazione e le modalità di test. Il consorzio, fondato nel 2018, include ricercatori accademici, industrie e laboratori governativi che collaborano per migliorare la qualità degli studi preclinici e facilitare la transizione verso l'uso clinico della tecnologia PAI.

Per la validazione tecnica dei sistemi PAI, è essenziale una caratterizzazione dettagliata delle proprietà acustiche e ottiche dei materiali utilizzati. Le tecniche di caratterizzazione ottica includono sistemi a dominio stazionario, a dominio temporale, e a frequenza spaziale, ognuno con i propri vantaggi e limiti. I sistemi a dominio stazionario sono tra i più utilizzati per la loro semplicità e costi contenuti, mentre le tecniche a dominio temporale offrono la massima accuratezza, ma richiedono attrezzature costose e tempi di acquisizione più lunghi. Per quanto riguarda le proprietà acustiche, la velocità del suono e l'attenuazione acustica possono essere misurate utilizzando tecniche a onda continua o tecniche a impulsi a banda larga. Le tecniche a impulsi sono preferite per la loro facilità d'uso, basso costo e misurazioni rapide e non invasive.

La validazione tecnica di un sistema PAI implica la valutazione della progettazione e produzione dei phantoms, nonché la metodologia di acquisizione e analisi dei dati. La geometria del phantom e le proprietà del materiale devono essere adattate alle esigenze specifiche dell'applicazione e del sistema PAI in esame. È fondamentale che i phantoms siano caratterizzati accuratamente prima del loro utilizzo, al fine di garantire che rispettino le specifiche desiderate. Inoltre, il metodo di test deve essere predefinito per consentire confronti tra i vari sistemi di imaging e per ridurre le possibilità di errori legati alla variabilità dei risultati. Per garantire la ripetibilità e la stabilità dei test, è importante utilizzare supporti rigidi per fissare i phantoms e prevenire errori dovuti a imprecisioni nella posizione.

La temperature durante le misurazioni è un altro fattore che può influire sui risultati e dovrebbe essere sempre riportata, preferibilmente a temperatura ambiente (18–25°C). Inoltre, le misurazioni delle proprietà acustiche dovrebbero specificare l'intervallo di frequenze utilizzato, e ogni tecnica di misurazione dovrebbe includere un'analisi accurata dell'incertezza, con stime di incertezze di tipo A e tipo B.

Quando si utilizzano phantoms per PAI, è importante comprendere che il loro scopo è quello di emulare in modo preciso le caratteristiche fisiche dei tessuti biologici. Ciò implica non solo la scelta accurata dei materiali e delle tecniche di fabbricazione, ma anche un'attenzione costante alla validità delle misurazioni acquisite. La tecnologia PAI è in continua evoluzione, e la ricerca sulla progettazione di phantoms e sulla loro caratterizzazione rimane cruciale per il progresso della medicina e delle scienze diagnostiche.

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