Quali sono le strategie avanzate per la funzionalizzazione enantioselettiva degli azaareni e quali sono le sfide attuali?

Recentemente, Jiang e collaboratori hanno sviluppato una riduzione enantioselettiva diretta di enoni β-poli-fluoroalchilati sostituiti con piridina, finalizzata alla costruzione di azaareni γ-fluoro-substituiti stereocentrici. Utilizzando una catalisi duale combinante 3DPAFIPN e CHB, è stato possibile sintetizzare una gamma diversificata di derivati, includendo piridine, quinoline e 7,8-benzoquinoline con rese e purezze enantiomeriche elevate. Particolarmente innovativo è l’impiego stechiometrico di acqua come fonte di H+, senza compromessi in termini di resa o enantiomericità. Inoltre, sostituendo H2O con D2O, si sono ottenuti azaareni γ-chirali deuterati con un’elevata percentuale di incorporazione isotopica (>99%) e un’eccezionale purezza enantiomerica (98% ee). Per la sintesi di azaareni complessi contenenti più atomi di deuterio, sono state progettate sequenze tandem di reazioni, permettendo l’accesso semplice a prodotti con incorporazioni mono-, di- e tri-deuterio.

Nel 2021, è stata sviluppata una sintesi divergente asimmetrica di alcoli ciclici funzionalizzati con azaareni tramite la cicloclizzazione Beckwith-Enholm cooperativa catalizzata da DPZ e CHB. Questa metodologia ha permesso l’ottenimento di alcoli carbociclici ed eterociclici con centri β,γ-adiacenti e α,γ-non adiacenti con ottime rese e selettività stereochimica. L’introduzione di vari CPA e agenti riducenti ha incrementato le interazioni a legame idrogeno, anche se in alcuni casi la selettività enantiomerica risultava meno favorevole.

Un’ulteriore innovazione riguarda il processo di cross-coupling riduttivo seguito da protonazione enantioselettiva per ottenere azaareni con centri stereogenici a posizioni δ e α,δ. Questa strategia sfrutta un sistema catalitico sinergico DPZ/CHB con un riducente terminale, convertendo una vasta gamma di vinilazaareni e chetoni vinilici α-ramificati in prodotti enantiopuri caratterizzati da centri terziari stereogenici distanti. L’uso di chetoni ciclici α-ramificati ha permesso di ottenere composti ciclici con funzionalità carbonilica δ, ampliando così la diversità strutturale.

Nel 2022, è stata introdotta una [2+2] fotociclizzazione intermolecolare enantioselettiva che ha combinato enoni lineari con vinilazaareni (E)-2-sostituiti, portando alla sintesi di ciclobutani chirali funzionalizzati con azaareni, caratterizzati da alta chemiospecificità ed enantioselettività (fino al 99% ee). Questa piattaforma ha dimostrato grande adattabilità, producendo anche bi-azaareni chirali con rese moderate-alte e buona enantioenrichment, nonché la costruzione di centri stereogenici quaternari all-carbon consecutivi.

Nonostante questi progressi, permangono limitazioni sostanziali. L’incorporazione di gruppi chirali è prevalentemente limitata a specifiche posizioni negli scheletri azaarenici, quali C-2 e C-4 per piridine e quinoline e C-1 per isoquinoline. La vicinanza dei centri stereogenici agli azaareni è confinata alle posizioni α, β, γ e δ, mentre l’estensione a distanze maggiori e la creazione di multiple stereocentri rimane una sfida. Inoltre, le strategie sinergiche che combinano catalisi asimmetrica e fotoredox risultano ancora limitate, con un forte affidamento sulle interazioni a legame idrogeno fra azaareni e catalizzatori CHB, che ne limita l’applicabilità spaziale.

L’esplorazione di nuovi modelli catalitici sinergici, insieme allo sviluppo di azaareni con siti funzionali più diversificati e gruppi chirali più vari, sotto la guida della fotoredox catalisi, rappresenta un’area di ricerca di grande potenziale. L’espansione delle possibilità di funzionalizzazione stereocentrica, anche a distanze maggiori e con più centri stereogenici, potrebbe aprire nuove frontiere nell’applicazione di azaareni chirali in campi quali la farmacologia, le scienze della vita e la scienza dei materiali.

Sintesi di Eterocicli tramite Trasformazione Fotochimica di 2H-Azirine

I composti eterociclici, caratterizzati dalla loro struttura ciclica contenente atomi di almeno due elementi differenti, sono una classe significativa di molecole organiche con ampie applicazioni in settori come la farmaceutica, i prodotti agrochimici e i coloranti. La loro sintesi, quindi, è di grande interesse nel campo della chimica organica. In particolare, le 2H-azirine, nonostante siano anelli a tre membri tensionati, si presentano come reagenti stabili e facilmente disponibili, prima segnalate nel 1932 da Neber e Burgard. Grazie alla loro reattività, le 2H-azirine sono state ampiamente utilizzate come precursori versatili per accedere a vari eterocicli contenenti azoto, come pirroli, ossazoli e triazoli attraverso reazioni di apertura dell'anello.

In particolare, la sintesi di eterocicli sotto condizioni fotochimiche utilizzando 2H-azirine è stata oggetto di interesse crescente. La ricerca in questo ambito ha portato alla realizzazione di una varietà di composti eterociclici con potenziali applicazioni in medicina, agricoltura e altre industrie. Questo capitolo si concentra sulla sintesi di eterocicli tramite trasformazione fotochimica di 2H-azirine, con un'attenzione particolare alle trasformazioni indotte da luce ultravioletta e visibile.

L’irraggiamento diretto delle 2H-azirine con luce UV è stato esplorato per la prima volta da Padwa e Smolanoff nel 1971, i quali hanno osservato che l'esposizione di 2H-azirine in presenza di acrilato di metile o acrilonitrile sotto irraggiamento UV ha portato alla formazione di derivati della pirrolina. Un risultato interessante di questo esperimento è stato che, quando il metacrilato di metile veniva utilizzato come solvente, si ottenevano due prodotti isomerici in un rapporto di circa 2:3. Questo lavoro ha aperto la strada all’utilizzo della luce UV come strumento per la sintesi di composti eterociclici.

La luce UV, grazie alla sua alta energia, è in grado di eccitare direttamente le 2H-azirine, inducendo l'apertura dell'anello e permettendo l'ulteriore trasformazione in vari eterocicli. Alcuni degli eterocicli ottenuti attraverso questo processo includono pirroli, ossazoli e altri anelli contenenti azoto, che sono fondamentali per diverse applicazioni industriali. La sintesi tramite fotocatalisi a luce UV si distingue per la sua efficienza e per la capacità di controllare selettivamente il tipo di prodotto ottenuto, a seconda delle condizioni sperimentali, come il tipo di solvente e la durata dell'irraggiamento.

Oltre alle applicazioni di sintesi diretta, la generazione in situ di 2H-azirine tramite fotolisi UV ha anche guadagnato attenzione. Questo approccio consente la preparazione di 2H-azirine a partire da precursori facilmente disponibili, il che amplia ulteriormente le potenzialità di questa metodologia. La generazione in situ di 2H-azirine tramite luce UV è stata descritta in diverse pubblicazioni, e i risultati ottenuti hanno dimostrato la versatilità di questo metodo nel produrre una vasta gamma di eterocicli.

Oltre alla luce ultravioletta, anche la luce visibile sta guadagnando terreno come mezzo per attivare reazioni fotochimiche. La fotocatalisi a luce visibile, che utilizza catalizzatori organici o metalli di transizione, permette la trasformazione di 2H-azirine in eterocicli con una selettività e una sostenibilità ambientale superiori rispetto alle tecniche tradizionali. L’uso della luce visibile riduce l'energia richiesta per l’attivazione della reazione, il che rende questo processo particolarmente interessante nell’ambito della chimica verde.

La sintesi di eterocicli tramite la trasformazione fotochimica di 2H-azirine sta rapidamente evolvendo grazie alle innovazioni nei metodi di fotocatalisi e alle nuove scoperte in ambito chimico. Questa area di ricerca non solo offre nuove opportunità per la sintesi di composti biologicamente attivi, ma promuove anche un approccio più ecologico alla chimica organica. Con il continuo avanzamento delle tecnologie fotochimiche, è previsto che vengano sviluppati nuovi catalizzatori e metodologie che miglioreranno ulteriormente l'efficienza e la selettività delle reazioni fotochimiche.

In questo contesto, l’importanza di sviluppare nuove tecniche di sintesi più ecologiche non può essere sottovalutata. Oltre ai vantaggi legati alla riduzione dell'uso di reagenti pericolosi e all’utilizzo di condizioni di reazione più morbide, la fotocatalisi offre una piattaforma ideale per la scoperta di nuove reazioni e nuovi materiali. Questi sviluppi potrebbero avere applicazioni non solo nella chimica di sintesi, ma anche in ambiti come la medicina, la produzione di materiali avanzati e la protezione dell'ambiente.

Come si ottengono pirrolinoni e derivati eterociclici azotati tramite ciclizzazioni radicaliche fotoindotte?

La crescente complessità delle metodologie fotochimiche radicaliche ha permesso, negli ultimi anni, di accedere a una gamma sempre più ampia di eterocicli azotati, grazie all’impiego di radicali centrati su carbonio o su azoto, generati in condizioni blande sotto l’irradiazione di luce visibile. Tra i progressi più rilevanti, emergono le ciclizzazioni tandem e le sequenze di ciclizzazione a cascata che sfruttano radicali difluoroalchilici o iminilici come intermedi cruciali.

Nel 2022, un approccio innovativo basato su ciclizzazione tandem a tre componenti è stato sviluppato da Yu e collaboratori. Questo protocollo ha permesso la sintesi di derivati pirrolidinonici a partire da N-alchilbromodifluoroacetamidi e alchini terminali, con l’inserzione di biossido di zolfo. Il processo è mediato da un complesso di trasferimento di carica tra i substrati aromatici e la sorgente di luce visibile, funzionando efficacemente anche in assenza di fotocatalizzatori tradizionali. Tuttavia, la reazione si è dimostrata sensibile alla struttura del gruppo sostituente sull’atomo di azoto: substrati contenenti unità ciclopentiliche o piridiniche hanno fallito nel fornire i prodotti desiderati.

L’anno seguente, un gruppo guidato da Sun e Jin ha dimostrato che il legame Csp³–Br può essere attivato direttamente tramite omolisi indotta dalla luce visibile, in assenza di catalizzatori, a lunghezze d’onda specifiche (400–405 nm). Questo rappresenta il primo esempio di una cascata di ciclizzazione radicalica innescata esclusivamente dalla scissione omolitica di tale legame. I prodotti ottenuti hanno mostrato un’ottima regioselettività e diastereoselettività, aprendo la strada a ulteriori sviluppi in questo ambito.

Un’evoluzione interessante è rappresentata dalle ciclizzazioni a cascata intermolecolari tra esteri ossimici ciclobutanonici e isonitrili arilici, sviluppate dal gruppo di Zhang. Il radicale nitrilico generato in situ, seguito dall’inserzione dell’isonitrile nel processo di ciclizzazione, ha fornito derivati della chinossalina in rese elevate, con una buona tolleranza ai gruppi funzionali.

Anche l’ossime etere benzilico si è rivelato un precursore efficace dei radicali iminilici. Itoh ha mostrato come l’uso di un catalizzatore a base di 1-cloroantrachinone e substrati contenenti gruppi protettori elettron-donatori (come il 4-metossibenzile) possa guidare con successo una ciclizzazione radicalica intramolecolare. I meccanismi dettagliati hanno confermato la formazione del radicale tramite astrazione di idrogeno dal gruppo benzilico.

La possibilità di controllare la divergenza reattiva dello stesso substrato è stata esplorata da Wang, mediante l’impiego del colorante eos

Come si attiva la dearomatizzazione dei (etero)areni tramite trasferimento di energia?

L’attivazione fotochimica degli eteroareni attraverso trasferimento di energia rappresenta una strategia raffinata per ottenere trasformazioni dearomatizzanti altamente selettive. A differenza dei classici meccanismi redox, questi processi sono governati dalla compatibilità energetica tra sensibilizzatore e substrato, e non dai potenziali di ossidoriduzione. L’elemento chiave di queste reazioni è l’impiego di sensibilizzatori in grado di trasferire energia tripletto a composti bifunzionali, inducendo la formazione di specie radicaliche strategicamente distribuite.

Nel caso della difunzionalizzazione trans 2,3 di indoline, l’irradiazione con LED blu (λmax = 405 nm) in presenza di tioxantone come fotosensibilizzatore (ET = 60–65 kcal mol⁻¹) ha permesso la scissione del legame C–O in un reagente bifunzionale, con formazione simultanea di un radicale estereo centrato sul carbonio e un radicale iminilico centrato sull’azoto. Esperimenti di quenching con TEMPO e orologi radicalici hanno confermato l’intervento di entrambe le specie radicaliche. La correlazione tra le rese dei prodotti e l’energia di tripletto dei sensibilizzatori, insieme agli studi di luminescenza Stern–Volmer e voltammetria ciclica, ha evidenziato che il processo dominante era il trasferimento di energia, non una sequenza di trasferimenti elettronici.

La stessa logica energetica è stata applicata al processo di diaminazione asimmetrica di (etero)areni elettron-rich, sviluppato dal gruppo Glorius. Qui, l’attivazione di un reagente diamminante da parte di un sensibilizzatore eccitato ha condotto alla scissione del legame N–O, con formazione di un radicale amidilico transiente e un radicale iminilico persistente. L’effetto dei radicali persistenti ha guidato l’addizione del radicale amidilico elettrofilo in posizione C2 di indoli e benzofurani, generando un radicale carbonioso intermedio che si è accoppiato con il radicale iminilico. La regioselettività osservata è attribuibile alla minore ingombro sterico della posizione C2 e alla stabilizzazione del radicale benzilico. La configurazione trans dei prodotti è frutto di un controllo sterico che minimizza la repulsione tra i gruppi amminici.

Le cicloadizioni [4+2] intramolecolari e intermolecolari tra piridine o chinoline e alcheni hanno fornito un’ulteriore dimostrazione della versatilità del trasferimento di energia. Il gruppo Glorius ha mostrato che l’uso di fotocatalizzatori polimerici eterogenei permette di guidare reazioni di cicloadizione [4+2] senza formazione di sottoprodotti [2+2] o [3+2], mentre studi Stern–Volmer hanno confermato il coinvolgimento del gruppo cinnamilico come quencher della fluorescenza del sensibilizzatore. Ancora una volta, la resa è risultata direttamente proporzionale all’energia di tripletto del sensibilizzatore, e non ai suoi potenziali redox.

Successivamente, l’indagine meccanicistica condotta da Houk, Glorius, Chen e Brown ha chiarito che le cicloadizioni [4+2] osservate possono derivare da cicloadizioni [2+2] iniziali seguite da riarrangiamenti strutturali. Infine, è stata proposta una strategia a cascata in cui una prima cicloadizione [2+2] tra una chinolina e un’olefina porta a un intermedio instabile che si riorganizza in una struttura a ponte [4+2], aprendo così la possibilità di costruire architetture cicliche fuse in due o tre dimensioni.

È fondamentale comprendere che il successo di queste trasformazioni dipende non solo dalla corretta scelta del fotosensibilizzatore in termini di energia di tripletto, ma anche dalla progettazione fine dei substrati e dei reagenti bifunzionali. L'abilità di generare e controllare specie radicaliche di diversa persistenza, la posizione delle sostituzioni elettron-donatrici o elettron-attrattrici sugli anelli aromatici, la distanza e la flessibilità delle catene laterali, così come le interazioni non covalenti tra substrato e ambiente di reazione, rappresentano fattori determi

Come i cicli catalitici e la luce visibile stanno rivoluzionando la sintesi dei tiopeni fusi

I cicli catalitici, in particolare quelli che utilizzano il trasferimento di elettroni singoli (SET), sono alla base di molte reazioni chimiche moderne. Un esempio di questo è la reazione di alchilazione dei cloruri di sulfonile, che attraverso un processo SET genera radicali sulfonile, i quali reagiscono con alchini per dare prodotti finali dopo una ciclizzazione intramolecolare. Questo tipo di ciclo catalitico è stato dimostrato come una via efficace per la sintesi di una varietà di composti, inclusi i tiopeni fusi. Uno degli sviluppi recenti in questo campo è stato il lavoro del gruppo di Yang, che ha proposto una strategia semplice ma efficace per la sintesi di benzotiofeni 3-sulfonati utilizzando ioduro di potassio (KI) come catalizzatore, perossodisolfato di potassio (K2S2O8) come ossidante e una miscela di CH3CN:H2O come solvente. In questo processo, la reazione avviene con rendimenti fino all'89%, e una varietà di gruppi elettron-donatori e elettron-attrattori sono ben compatibili, portando a buoni rendimenti del prodotto.

Un'altra interessante applicazione della luce visibile nella sintesi dei tiopeni è la ricerca di Pan e collaboratori, che ha portato alla scoperta di una ciclizzazione ossidativa [3+2] dei dipoli 1,3-ketene dithioacetali e alchini. Questo processo, che avviene alla presenza di un fotosensibilizzatore acridina, ha consentito di ottenere il prodotto desiderato con rendimenti fino al 98%. Studi sulla meccanistica hanno rivelato che l'esperimento con luce accesa/spenta, le misurazioni UV-vis e gli studi di quenching delle emissioni di Stern-Volmer hanno rivelato che i ketene dithioacetali polari quenchano l'esperimento fotosensibilizzante più facilmente rispetto agli alchini, confermando la loro importanza in questo tipo di reazione.

Anche il gruppo di Oyamada ha contribuito con un innovativo approccio fotoinfluenzato per la ciclizazione intramolecolare dei 1,2-bis(2-metiltiofenil)-etini. La reazione, che richiede l'assistenza di I2/PhI(OAc)2, è stata irradiata con una lampada ad alta pressione Hg (>290 nm) per 6 ore, portando a rendimenti fino all'82%. Questo approccio ha dimostrato anche di essere compatibile con una varietà di substrati contenenti anelli eteroaromatici, come piridinili e tiofene, amplificando così la versatilità della reazione.

Infine, un altro esempio interessante di sintesi fotoinfluenzata di tiopeni fusi è stato il lavoro di Kappe, che nel 2015 ha sviluppato una reazione di arilazione C–H senza catalizzatori per la preparazione di tiopeni 2-arilati. Questo processo, che avviene sotto l'irradiazione di una lampada CFL da 60 W, ha dimostrato di essere un metodo efficiente per la sintesi di tiopeni funzionalizzati, senza la necessità di reagenti intermedi tossici, come i nitrosamine o i derivati azotati.

Le ricerche di Gupta e Fagnoni, così come altri sviluppi nel campo della catalisi fotoredox, hanno permesso una sintesi ancora più pulita ed efficiente dei composti tiopenici fusi. I metodi recentemente proposti hanno mostrato una buona tolleranza verso una varietà di gruppi funzionali, portando alla formazione di biarili eteroaromatici con rendimenti elevati. Queste scoperte confermano che la luce visibile, insieme all'uso di catalizzatori fotoredox, è una strada promettente per ottenere tiopeni fusi funzionalizzati in modo ecocompatibile e con alta efficienza.

L'introduzione della fotocatalisi nella sintesi dei tiopeni non solo offre una via ecologica per la produzione di questi composti, ma apre anche nuove possibilità per la funzionalizzazione selettiva. La comprensione della meccanistica di queste reazioni, come il trasferimento di elettroni singoli e il ruolo dei radicali liberi, è fondamentale per sviluppare ulteriori applicazioni. L'uso di luce visibile come energia verde e l'integrazione di reagenti non tossici possono diventare componenti chiave in un futuro più sostenibile per la chimica sintetica.