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I pazienti con infezione da HCV mai trattati in precedenza dovrebbero ricevere un regime terapeutico efficace per tutti i genotipi del virus (pangenotipico). Le terapie pangenotipiche attualmente approvate negli Stati Uniti per il trattamento iniziale dell'HCV sono il glecaprevir/pibrentasvir (GLE/PIB) e il sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL). Entrambi i regimi hanno generalmente profili di efficacia e sicurezza comparabili, con una sola eccezione. SOF/VEL può essere utilizzato in pazienti con qualsiasi stadio di fibrosi epatica, compresa la cirrosi epatica scompensata (cirrosi Child-Pugh B e C), mentre GLE/PIB è controindicato nei pazienti con cirrosi Child-Pugh B e C. La ragione di ciò risiede nel fatto che GLE/PIB contiene un inibitore della proteasi che può risultare epatotossico nei pazienti con cirrosi decompensata. Entrambi i regimi terapeutici hanno tassi di guarigione superiori al 95% tra i pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata. La terapia SOF/VEL prevede una singola compressa al giorno per 12 settimane, mentre GLE/PIB consiste in tre compresse da assumere insieme una volta al giorno per 8 settimane.
Gli effetti collaterali di queste terapie antivirali sono generalmente minimi e per lo più lievi. Gli effetti collaterali più comuni includono mal di testa, affaticamento e nausea con entrambi i regimi, oltre a astenia e insonnia con SOF/VEL. Eventuali alterazioni nei parametri di laboratorio, come elevazione della lipasi e della creatina chinasi con SOF/VEL, e dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina con GLE/PIB, sono estremamente rare. La terapia è ben tollerata, con tassi di interruzione per eventi avversi inferiori all'1%.
La terapia con GLE/PIB o SOF/VEL richiede un monitoraggio minimo grazie all'elevata efficacia e al favorevole profilo di sicurezza di questi farmaci. Nei pazienti altrimenti sani e affidabili, per i quali la compliance non rappresenta una preoccupazione, l'unico esame di laboratorio raccomandato consiste in un pannello di funzionalità epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina, bilirubina e albumina) da effettuare almeno 12 settimane dopo il termine della terapia per confermare la guarigione. Una visita ambulatoriale o un incontro telefonico a 4 settimane di trattamento è raccomandato per assicurarsi dell'aderenza e monitorare eventuali eventi avversi. Un monitoraggio aggiuntivo potrebbe essere necessario per i pazienti con diabete o per quelli in trattamento con anticoagulanti a base di warfarin.
Le interazioni farmacologiche possono influenzare la scelta del trattamento tra GLE/PIB e SOF/VEL. La presenza di un inibitore della proteasi in GLE/PIB aumenta la probabilità di interazioni farmacologiche rispetto a SOF/VEL, che non contiene un inibitore della proteasi. Le classi di farmaci più comuni che potrebbero interagire con questi prodotti comprendono statine, farmaci antisequestro, terapie antiretrovirali per HIV, contraccettivi orali e inibitori della pompa protonica. È consigliato che i medici o i farmacisti consultino siti web per il controllo delle interazioni farmacologiche, come il "University of Liverpool drug interaction checker" (https://www.hep-druginteractions.org/) prima di prescrivere questi regimi a pazienti in trattamento con farmaci multipli. Inoltre, i pazienti dovrebbero sospendere tutti gli integratori erboristici e nutrizionali durante il trattamento.
L'infezione da HCV rappresenta la causa principale delle infezioni tra le persone che si iniettano droghe (PWID), un gruppo che include sia individui che fanno uso attivo di droghe, sia chi ha utilizzato droghe iniettabili in passato. L'uso di droghe iniettabili è responsabile della maggior parte delle nuove infezioni da HCV, e continua a essere il principale fattore di propagazione dell'epidemia. Tutti gli individui che si iniettano droghe, attivamente o in passato, dovrebbero essere testati per l'HCV e trattati se risultano positivi. Studi hanno mostrato che la sicurezza e l'efficacia dei regimi pangenotipici sono simili a quelle osservate in pazienti non consumatori di droghe. Il trattamento dell'HCV in queste persone dovrebbe idealmente avvenire in un ambiente sanitario multidisciplinare che offre anche servizi per ridurre il rischio di reinfezione e gestire le comuni comorbidità sociali e psichiatriche.
Le donne in età fertile con infezione da HCV dovrebbero essere informate sui benefici della terapia antivirale prima di una gravidanza, al fine di migliorare la salute della madre e ridurre il rischio di trasmissione verticale del virus, che è inferiore al 5%. Tuttavia, la terapia durante la gravidanza non è attualmente raccomandata, poiché non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza dei regimi pangenotipici in gravidanza. Le donne che diventino incinte durante il trattamento con DAA dovrebbero discutere con i propri medici i rischi e benefici di proseguire la terapia.
Infine, i pazienti con cirrosi epatica decompensata secondaria a infezione da HCV possono trarre beneficio dalla terapia antivirale, ma la decisione di trattare o meno deve essere presa in collaborazione con un centro di trapianto di fegato. In questi pazienti, i miglioramenti nei parametri clinici e biochimici del fegato sono evidenti dopo il trattamento, ma non sempre sufficienti a prevenire la morte epatica, la necessità di un trapianto di fegato o miglioramenti significativi nella qualità della vita. Pertanto, il trattamento di questi pazienti dovrebbe essere gestito da epatologi o gastroenterologi esperti.
La terapia antivirale può invertire la fibrosi e come gestire l’epatite B in condizioni particolari?
La soppressione virale prolungata tramite terapia orale con analoghi nucleotidici o nucleosidici ha dimostrato di poter invertire la fibrosi epatica e migliorare i reperti istologici del fegato in una parte significativa dei pazienti con epatite B cronica. Studi condotti su pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi trattati con tenofovir per cinque anni hanno evidenziato un miglioramento istologico nell’87% dei casi e una regressione della fibrosi nel 51%. Sorprendentemente, tra i pazienti cirrotici all’inizio del trattamento, il 74% non mostrava più segni di cirrosi dopo lo stesso periodo di terapia. Analoghi risultati sono stati osservati anche con entecavir in un numero minore di pazienti sottoposti a trattamento prolungato.
Nei pazienti immunodepressi, il controllo dell’epatite B assume caratteristiche peculiari. L’immunosoppressione può causare una rapida riattivazione virale anche in soggetti con carica virale bassa o non rilevabile. Pertanto, è fondamentale eseguire uno screening per HBsAg e anti-HBc prima di iniziare trattamenti immunosoppressivi come chemioterapia oncologica, farmaci biologici modificatori della risposta immunitaria o corticosteroidi ad alte dosi. Nei pazienti HBsAg-positivi, si raccomanda di avviare una terapia antivirale con analoghi nucleosidici o nucleotidici anche se la carica virale è indetectabile e gli enzimi epatici sono nella norma, preferibilmente 2-4 settimane prima o contestualmente all’inizio dell’immunosoppressione, continuandola per almeno 6-12 mesi dopo la sospensione del trattamento immunosoppressivo. Nei casi di immunosoppressione profonda, come quella indotta da rituximab o agenti anti-CD20, la durata raccomandata si estende a 12 mesi post-terapia.
Per i pazienti HBsAg-negativi ma anti-HBc-positivi, il rischio di riattivazione è più basso ma varia in base al tipo di immunosoppressione. Coloro che ricevono immunosoppressioni profonde devono comunque essere sottoposti a profilassi antivirale indipendentemente dai valori di ALT, HBV DNA e HBsAg. In caso di uso di immunosoppressori meno potenti, come anti-TNFα, è indicato un monitoraggio regolare con esami ogni 2-3 mesi durante il primo anno e l’inizio di terapia antivirale in caso di riattivazione virale o aumento di ALT. L’uso di immunosoppressori a basso rischio di riattivazione, quali azatioprina, metotrexato o corticosteroidi a basse dosi e per brevi periodi, non necessita di profilassi.
Nei pazienti coinfetti da HIV, il trattamento dell’epatite B deve essere integrato nella terapia antiretrovirale ad alta efficacia (HAART). L’impiego di farmaci attivi contro entrambi i virus, come tenofovir e emtricitabina o lamivudina, è essenziale per evitare la selezione di ceppi resistenti. L’utilizzo di lamivudina in monoterapia per l’epatite B è sconsigliato data l’elevata rapidità con cui si sviluppano resistenze. Tenofovir alafenamide, con un profilo di sicurezza migliore rispetto a tenofovir disoproxil fumarato, è preferito nella terapia HIV, ma la sua sicurezza in gravidanza richiede ulteriori dati.
La trasmissione verticale dell’epatite B rappresenta una delle vie principali di infezione cronica nei neonati. Sebbene la vaccinazione e l’immunoglobulina anti-HBs somministrate subito dopo la nascita abbiano ridotto drasticamente tale rischio, esso non è stato completamente eliminato, specialmente nelle madri con carica virale elevata (>200.000 UI/mL). Recenti evidenze indicano che la riduzione della carica virale nel terzo trimestre di gravidanza mediante tenofovir può diminuire significativamente il rischio di trasmissione perinatale. Tenofovir è il farmaco di scelta in gravidanza, mentre entecavir è controindicato. Il trattamento con tenofovir dovrebbe proseguire per tutto il terzo trimestre e può essere interrotto alla nascita con monitoraggio attento dei livelli di ALT nei mesi successivi per prevenire eventuali riacutizzazioni.
Infine, la sorveglianza per carcinoma epatocellulare (HCC) è imprescindibile nei pazienti con epatite B cronica, soprattutto in presenza di cirrosi o in specifici gruppi a rischio come gli uomini asiatici o neri oltre i 40 anni, le donne asiatiche oltre i 50 anni, chi ha parenti di primo grado con storia di HCC e chi è coinfetto con il virus dell’epatite delta (HDV). L’HBV è infatti un virus oncogenico e la comparsa di HCC è frequentemente conseguente a lungo periodo di infiammazione epatica cronica.
Oltre ai dati clinici e terapeutici presentati, è fondamentale comprendere la complessità dell’interazione tra virus, sistema immunitario e terapie. La gestione dell’epatite B non può prescindere da un’attenta valutazione del rischio individuale e da una strategia terapeutica personalizzata, soprattutto in contesti di immunosoppressione e coinfezioni. La prevenzione primaria tramite vaccinazione e la tempestiva diagnosi rimangono pilastri imprescindibili per limitare la diffusione e le complicanze di questa malattia.