Nel contesto delle immagini fotoacustiche (PACT), la combinazione di ultrasuoni e illuminazione ottica rappresenta una delle tecniche più promettenti per ottenere informazioni dettagliate sui tessuti biologici a livello microscopico. L'uso di sistemi a trasduttori lineari e ad anello ha reso possibile miglioramenti significativi nelle prestazioni di imaging, ma ciascuno di questi approcci ha le proprie sfide e vantaggi.

Uno dei sistemi più comuni in fotoacustica è il trasduttore lineare, ampiamente usato nella diagnostica ecografica clinica. Quando integrato con una fonte di illuminazione laser, il sistema può acquisire segnali fotoacustici proprio come una normale ecografia a impulso-eco. L'integrazione della luce in un sistema ecografico lineare esistente consente di ottenere immagini fotoacustiche con un setup di acquisizione del segnale simile a quello dell'ecografia convenzionale. Questo approccio non solo facilita l'adozione rapida della tecnologia PACT nelle applicazioni cliniche, ma offre anche un livello di flessibilità maggiore per eseguire scansioni manuali in aree difficili da raggiungere con trasduttori ad anello.

Un esempio significativo di questa integrazione è stato effettuato da Erpelding et al., che hanno adattato un sistema di imaging ecografico Philips iU22 per acquisire immagini fotoacustiche. Il sistema è stato modificato per interagire con il trigger del laser, l'acquisizione dei dati e per fornire l'accesso ai dati RF grezzi, necessari per la ricostruzione delle immagini fotoacustiche. Il setup ha permesso di ottenere immagini dei linfonodi sentinella nei ratti utilizzando sonde a array lineare con 128 elementi e frequenze comprese tra 7 e 15 MHz. La sorgente di illuminazione era un laser Nd:YAG Q-switched, con una frequenza di 10 Hz e una larghezza dell'impulso di 6,5 ns, la cui lunghezza d'onda variava tra 606 e 678 nm, sufficiente per coprire l'assorbimento di picco del blu di metilene (~667 nm).

Un altro aspetto fondamentale per il miglioramento delle tecniche fotoacustiche è stato l'uso di simulaizoni Monte Carlo per ottimizzare l'angolo di illuminazione nel caso di imaging del linfonodo sentinella. Sivasubramanian et al. hanno studiato come diverse angolazioni di illuminazione (da 0° a 60°) possano influenzare il trasporto della luce nei tessuti biologici. Da questi studi è emerso che angolazioni superiori a 15° non sono ottimali per l'imaging dei linfonodi, portando alla realizzazione di supporti per fibre ottiche stampati in 3D per angoli da 0° a 15°.

Oltre alla geometria del trasduttore, l'introduzione di sistemi di illuminazione a luce pulsata ad alta frequenza ha portato a notevoli miglioramenti nella velocità di acquisizione delle immagini. Sistemi come quello sviluppato da Alpinion con un diodo laser pulsato a alta ripetizione sono riusciti a raggiungere velocità di imaging straordinarie, fino a 7000 fotogrammi al secondo, rendendo possibile monitorare in tempo reale il flusso di cellule o agenti di contrasto, con velocità di flusso fino a 134,4 m/s.

Tuttavia, questi sistemi, sebbene rapidi, presentano anche delle limitazioni. I sistemi a trasduttore manuale a LED o con diodi laser pulsati (PLD) possono soffrire di artefatti legati al campo visivo limitato, riflessioni acustiche multiple e un rapporto segnale-rumore inferiore, a causa dell'energia per impulso inferiore rispetto ai tradizionali laser a pompa. Nonostante queste sfide, i sistemi a trasduttore lineare si sono dimostrati superiori nella versatilità rispetto agli array ad anello, specialmente per la scansione di aree non circolari o più difficili da raggiungere, come organi interni complessi.

L'uso di trasduttori ad anello è vantaggioso in casi specifici, come l'imaging della vascolarizzazione cerebrale o mammaria, dove la geometria circolare dei trasduttori si adatta perfettamente alla forma del target. Tuttavia, la loro applicazione è limitata quando si trattano oggetti di forme non circolari, e in questi casi un array lineare rappresenta una scelta più appropriata.

In aggiunta a quanto detto, è importante che i lettori comprendano l'importanza delle simulazioni e degli esperimenti pratici nel perfezionamento delle tecniche fotoacustiche. Le simulazioni non solo ottimizzano la configurazione della sorgente di illuminazione, ma offrono anche previsioni su come la luce si distribuisce nei tessuti biologici, rendendo possibile l'adattamento a diverse applicazioni cliniche. L'innovazione in questo campo non si limita solo alla velocità di acquisizione, ma anche alla possibilità di ottenere informazioni morfologiche e funzionali in tempo reale, che possono rivoluzionare la diagnosi precoce di malattie come il cancro o l'artrite reumatoide, come evidenziato dallo studio sulle articolazioni del dito umano.

Come si stimano le distribuzioni dei cromofori nelle immagini fotoacustiche multispettro?

Il processo di ricostruzione delle distribuzioni dei cromofori nelle immagini fotoacustiche è un'area di ricerca in continua evoluzione. Le tecniche di tomografia fotoacustica (PAT) si basano sulla combinazione di informazioni ottiche e acustiche per ottenere immagini ad alta risoluzione che rappresentano distribuzioni di cromofori all'interno dei tessuti biologici. Questa metodica è particolarmente utile in ambito medico per diagnosticare e monitorare malattie come il cancro, poiché i cromofori, come l'emoglobina e la melanina, offrono informazioni cruciali sulla salute dei tessuti. Il principale ostacolo alla ricostruzione di immagini accurate in tomografia fotoacustica è la presenza di distorsioni causate dalla natura eterogenea del corpo umano, che comporta una variazione dei parametri ottici e acustici da regione a regione.

La stima delle distribuzioni dei cromofori in PAT avviene tramite l’utilizzo di modelli matematici complessi e algoritmi di inversione numerica, che combinano la diffusione della luce e la propagazione del suono. Una delle tecniche più utilizzate per ottenere una ricostruzione quantitativa dei cromofori è il metodo di inversione non lineare, che si applica alle immagini acquisite attraverso l'uso di diversi lunghezze d'onda. L’inversione dei dati richiede la soluzione di equazioni differenziali complesse, che dipendono da parametri fisici come la velocità del suono e la distribuzione della coefficiente di assorbimento ottico.

Negli ultimi anni, il miglioramento delle tecnologie di acquisizione delle immagini e l'introduzione di metodi di apprendimento profondo (deep learning) hanno aperto nuove possibilità per ottenere ricostruzioni più rapide e precise. L'apprendimento automatico consente di superare alcune limitazioni dei metodi tradizionali, migliorando l'accuratezza della stima dei cromofori e riducendo il rumore nelle immagini. Ad esempio, algoritmi come il "model-based learning" sono in grado di correggere le distorsioni e fornire immagini più dettagliate anche in condizioni di acquisizione limitate.

L'approccio basato sul deep learning ha anche portato allo sviluppo di metodi che permettono di affrontare la sfida della visione parziale, che si verifica quando alcune informazioni spaziali non sono disponibili a causa di angoli di visualizzazione limitati. Le architetture di rete neurale sono in grado di generalizzare meglio i dati, riducendo l'impatto delle vedute incomplete.

A livello pratico, per ottenere una stima accurata delle distribuzioni di cromofori, è necessario combinare tecniche di inversione tradizionali con metodi numerici avanzati. La fusione dei dati provenienti da diverse lunghezze d'onda è un'altra sfida importante. Ogni lunghezza d'onda fornisce informazioni diverse sui cromofori, quindi la corretta integrazione di queste informazioni è essenziale per una ricostruzione precisa.

È altresì fondamentale comprendere che la fotoacustica, pur essendo una tecnologia avanzata, è influenzata da una serie di fattori che possono compromettere la qualità dei risultati. Tra questi fattori vi sono la dispersione ottica e la presenza di incertezze nei modelli fisici che descrivono la propagazione dell'ultrasuono. Inoltre, la presenza di tessuti con diverse proprietà acustiche può rendere più difficile la ricostruzione accurata delle immagini, specialmente in ambienti clinici dove la variabilità anatomica è elevata.

La continua evoluzione di algoritmi di ricostruzione basati su metodi di ottimizzazione stocastica e l’integrazione di tecniche di "sensing" compressivo sta portando a progressi significativi, migliorando la qualità e la velocità delle ricostruzioni. Tuttavia, nonostante questi sviluppi, le sfide associate alla corretta calibrazione delle immagini, alla gestione dell'errore e alla riduzione del rumore sono ancora temi di ricerca aperti.

Un altro aspetto importante che va oltre la semplice ricostruzione delle immagini è la validazione dei risultati ottenuti. La veridicità dei dati ricostruiti deve essere continuamente verificata rispetto ai risultati ottenuti tramite altre tecniche diagnostiche, come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata (CT). La combinazione di PAT con altre tecniche multimodali rappresenta una direzione promettente per superare i limiti di ciascuna metodica e ottenere diagnosi più accurate e affidabili.

In conclusione, l'uso della tomografia fotoacustica per stimare le distribuzioni di cromofori è un campo affascinante e promettente, che offre potenzialità enormi per migliorare la diagnosi e il trattamento di malattie. Tuttavia, le difficoltà legate alla complessità fisica dei modelli, alla qualità dei dati acquisiti e alla calibrazione degli algoritmi richiedono soluzioni sempre più sofisticate. Il progresso in questo campo dipende dall'integrazione di metodiche numeriche avanzate e innovazioni tecnologiche, nonché dalla costante validazione delle tecniche proposte nel contesto clinico.

Come la Mappatura della Trasmissione Fotoacustica e la Modellazione della Frontiera d'Onda Stanno Rivoluzionando la Focalizzazione della Luce in Media Diffusivi

La focalizzazione della luce all'interno di un'area localizzata definita acusticamente è stata ottenuta tramite l'uso di modulatori spaziali di luce liquida (LC-SLM) con algoritmi genetici in una serie di studi. La dimensione del punto di focalizzazione ottico, che rappresenta la funzione di diffusione del punto nelle immagini microscopiche, è determinata dalla dimensione della zona di focalizzazione acustica, la quale dipende dalla frequenza del trasduttore ultrasonico. Per ridurre ulteriormente la dimensione del punto di focalizzazione ottica, sono stati proposti vari metodi. Nel 2015, Conkey et al. sono riusciti a concentrare la luce in un punto di circa 13 μm di diametro con un miglioramento dell'intensità luminosa pari a 24 volte, utilizzando la sensibilità spaziale gaussiana nell'area di focalizzazione ultrasonica (~38 μm di diametro). Tale sensibilità spaziale dava maggiore peso all'ultrasuono generato più vicino al centro, ottimizzando così la focalizzazione della luce in quella posizione centrale.

Nello stesso anno, Lai et al. hanno ottenuto una focalizzazione ottica limitata dalla diffrazione, utilizzando un feedback fotoacustico non lineare con doppie pulsazioni basato sull'effetto di rilassamento di Grüneisen. A differenza degli studi precedenti che si basavano su feedback fotoacustico lineare, hanno emesso due pulsazioni sequenziali per generare due onde fotoacustiche con un'unica onda incidente. L'aumento della temperatura causato dalla prima pulsazione ha provocato una variazione persistente nel parametro di Grüneisen dell'assorbitore, mentre la seconda pulsazione, emessa entro il tempo di confinamento termico, ha eccitato un'onda ultrasonica più forte. La differenza tra le due ampiezze ultrasoniche aumentava circa in proporzione inversa al numero di granelli di speckle luminoso coperti dalla messa a fuoco acustica.

Nel 2016, Tzang et al. hanno riportato un feedback fotoacustico non lineare basato sulla rilevazione lock-in dei segnali fotoacustici per focalizzare la luce attraverso mezzi di diffusione. Poiché il feedback non lineare può generare una singola messa a fuoco limitata dalla diffrazione anche se il campo di speckle non è localizzato, questo tipo di feedback ha migliorato il potenziamento della luce da 9 (con feedback fotoacustico lineare) a 16, riducendo il numero di modalità nella regione di focalizzazione di circa 1,4 volte. Nel 2020, Inzunza-Ibarra et al. hanno realizzato una focalizzazione ottica con risoluzione sub-acustica utilizzando assorbitori in movimento, con variazioni nella risposta fotoacustica dovute a distribuzioni diverse delle particelle. Queste variazioni sono state caratterizzate prendendo la deviazione standard dell'ampiezza del segnale fotoacustico in ogni punto nel tempo durante più misurazioni, e la diminuzione del volume di illuminazione ha aumentato non linearmente la deviazione standard dei segnali fotoacustici. Massimizzare questa deviazione standard tramite un algoritmo genetico ha portato alla focalizzazione della luce in un punto di diametro 12,7 μm (più di 16 volte più piccolo del punto acustico) con un miglioramento dell'intensità ottica di 115 volte.

Sebbene questi metodi abbiano dimostrato di essere efficaci per la focalizzazione della luce attraverso media diffusi statici come un diffusore ottico, il processo di ottimizzazione richiede tempi di diverse decine di minuti, se non ore, a causa degli algoritmi iterativi lenti. Questo rallentamento riduce l'applicabilità di tali metodi in esperimenti in vivo, poiché i movimenti fisiologici rapidi nei tessuti viventi causano perturbazioni nei fotoni che portano a una decorrelazione dello speckle in tempi dell'ordine di pochi millisecondi, definendo così il tempo limite entro il quale l'intero processo di modellazione della frontiera d'onda deve essere completato.

In questo contesto, i metodi basati su DOPC (Differential Optical Phase Contrast) hanno mostrato promesse grazie alla loro natura a scatto singolo, con un tempo di esecuzione inferiore al tempo di decorrelazione dello speckle nei tessuti. Questo ha permesso di focalizzare la luce attraverso la pelle di topo in vivo. Tuttavia, i metodi DOPC si basano sulla misurazione del campo luminoso trasmesso nel luogo target mediante una fotocamera, il che rende difficile utilizzare segnali ottici come feedback non invasivi, come i segnali fotoacustici, che rappresentano l'intensità della luce.

Un possibile modo per accelerare l'implementazione della modellazione della frontiera d'onda fotoacustica è sostituire l'algoritmo iterativo con metodi basati sulla matrice di trasmissione (TM), che richiedono generalmente solo N misurazioni del campo in uscita con informazioni su fase e ampiezza per una caratterizzazione accurata della matrice di trasmissione con N modalità in ingresso. L'assenza di informazioni sulla fase del campo luminoso con il feedback fotoacustico potrebbe essere compensata utilizzando algoritmi di spostamento di fase, che ricavano la fase dalle informazioni sull'intensità luminosa. Nel 2013, Chaigne et al. hanno caratterizzato il trasporto di luce attraverso media diffusi usando una TM fotoacustica, che ha permesso di focalizzare la luce attraverso il mezzo in posizioni selettive. In questo studio, sono stati utilizzati più di 3N ingressi di ondefronti per la caratterizzazione della TM, con un tempo di acquisizione di circa 40 minuti, principalmente limitato dalla velocità di ripetizione del laser di 10 Hz.

Nel 2021, è stato sviluppato un metodo ad alta velocità per la modellazione della frontiera d'onda fotoacustica guidata, dimostrando la focalizzazione della luce attraverso un diffusore ottico utilizzando un DMD (Digital Micromirror Device) per modulare l'ondafronta incidente. L'uso del DMD ha notevolmente accelerato il processo di caratterizzazione, raggiungendo una velocità di 47 kHz. Inoltre, è stata utilizzata una matrice di trasmissione a intensità reale (RVITM), che collegava l'intensità luminosa incidente con l'ampiezza del segnale fotoacustico misurato nel luogo target, riducendo il numero di coppie di ingressi-uscite richieste a 2N per guidare le modulazioni binarie di ampiezza. Per la validazione sperimentale, un set di modelli binari è stato visualizzato su un DMD mentre i segnali fotoacustici sono stati rilevati da un trasduttore ultrasonico focalizzato. Questo algoritmo ha ridotto notevolmente il tempo di esecuzione, portando il processo di caratterizzazione e visualizzazione del modello ottimale DMD a circa 300 ms, un passo significativo verso applicazioni in vivo.

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