Milyen gyógyszerek kezelik a schistosomiasist, taeniasist és echinococcosist, és milyen kihívásokkal néz szembe a terápia?

A schistosomiasis olyan parazitás betegség, amelyet a Schistosoma nemzetségbe tartozó laposférgek (trematodák), más néven vérmételyek okoznak. Két fő formája ismert: az intestinalis és az urogenitális schistosomiasis, amelyeket különböző Schistosoma fajok váltanak ki. Az intestinalis formákért felelősek a Schistosoma mansoni, japonicum, mekongi, guineensis és intercalatum fajok, míg az urogenitális formát a Schistosoma haematobium idézi elő. A fertőzés akkor következik be, amikor az ember érintkezik az édesvízzel, amelyben a fertőzött csigák által kibocsátott lárvák találhatók. Az emberi szervezetben a paraziták kifejlődnek, szaporodnak, és különböző tüneteket okoznak, mint például hasi fájdalom, hasmenés, vér a vizeletben vagy székletben. A krónikus fertőzés súlyos következményekkel járhat, beleértve a máj- és vesekárosodást, hólyagrákot, valamint gyermekek növekedési zavarait. A betegség elsősorban trópusi és szubtrópusi régiókban jelent komoly egészségügyi problémát Afrikában, Ázsiában, valamint Dél- és Közép-Amerikában.

A schistosomiasis kezelésében az elmúlt öt évtizedben döntő szerepet töltött be a praziquantel, amely hatékony minden Schistosoma faj ellen, ezért a schistosomiasis elleni programok alapját képezi. Más, korábban alkalmazott gyógyszerek, mint az oxamniquine és a metrifonate, hatékonysága korlátozottabb: az oxamniquine kizárólag a S. mansoni ellen hatásos, míg a metrifonate csak a S. haematobium esetén. Az oxamniquine hatásmechanizmusa ATP-függő köztes termékek generálása, amelyek makromolekulák, például DNS alkilezésével fejtik ki hatásukat, míg a metrifonate metabolitjai az acetilkolinészteráz gátlásával a féreg izmainak bénulását okozzák. A praziquantel a melasztatin családba tartozó, átmeneti receptor potenciál (TRPMPZQ) ioncsatornát célozza, ami a kalciumionok beáramlását eredményezi, spasztikus bénulást és a féreg felszínének gyors vacuolizációját idézi elő.

A praziquantel széles körű alkalmazása ellenére vannak korlátai: hatástalan az éretlen férgek ellen, ami újrafertőződéshez és kezelés kudarcához vezethet endémiás területeken. Hosszú távú és széleskörű alkalmazása rezisztencia kialakulásához vezethet, ami csökkenti hatékonyságát. Az oxamniquine és a metrifonate is szembesültek rezisztencia vagy tolerancia problémákkal. Ezek a tényezők egyértelművé teszik, hogy folyamatos kutatások szükségesek új terápiás szerek kifejlesztésére a schistosomiasis fenntartható kezeléséhez.

A taeniasis és cysticercosis emberi betegségek, amelyeket a Taenia nemzetségbe tartozó laposférgek (cestodák) okoznak, különösen a Taenia solium (sertés galandféreg) számít a legnagyobb egészségügyi veszélyforrásnak. A taeniasis akkor alakul ki, amikor az ember nyers vagy nem megfelelően átsült sertéshúst fogyaszt, amely T. solium lárvákkal fertőzött. Az intestinalis féregfertőzés általában enyhe tünetekkel jár, mint hasi fájdalom, hányinger vagy fogyás. Ezzel szemben a cysticercosis súlyosabb állapot, amely akkor következik be, amikor a T. solium peték bekerülnek a szervezetbe, például fertőzött étel vagy víz útján. A petékből kikelő lárvák véráram útján különböző szövetekben cisztákat (cysticercusokat) képeznek, amelyek helyétől függően változó tüneteket okoznak. Különösen veszélyes a neurocysticercosis, amikor a központi idegrendszerben alakulnak ki ciszták, súlyos neurológiai tünetekkel, például rohamokkal és fejfájással, ami extrém esetekben halálos is lehet.

A taeniasis kezelésében az albendazol, praziquantel és niclosamide alkalmazása jellemző. Az albendazol és praziquantel hatásmechanizmusát korábban tárgyaltuk, míg a niclosamide az oxidatív foszforilációt gátolja és megakadályozza a parazita glükózfelvételét, ami energiavesztéshez és elhulláshoz vezet. A cysticercosis kezelése bonyolultabb, mivel a cysták miatt a gyógyszerek hozzáférése korlátozott, és a műtéti eltávolítás gyakran túl kockázatos, különösen neuro- vagy szemészeti esetekben. A kezelés rendszerint praziquantel vagy albendazol kombinációjából áll, az adagolás és kezelés időtartama a cysták számától, méretétől, helyétől és fejlettségi állapotától függ. Az éretlen ciszták kevésbé reagálnak a terápiára. A magas dózisok és a hosszú kezelési időszakok mellékhatásokkal, például gyomor-bélrendszeri panaszokkal, májtoxicitással és csontvelő-szuppresszióval járnak. A praziquantel és albendazol széles körű alkalmazása szintén hozzájárulhat a rezisztencia kialakulásához. A cysták pusztulása gyulladásos reakciókat vált ki, amelyeket agresszív támogatott terápiával, például kortikoszteroidokkal vagy antiepileptikumokkal kell kezelni.

Az echinococcosis, vagy más néven hydatid betegség, laposférgek (cestodák) által okozott fertőzés, amelyeket az Echinococcus nemzetségbe tartozó paraziták idéznek elő. Két fő formája ismert: alveoláris echinococcosis, amelyet az Echinococcus multilocularis okoz, és cisztás echinococcosis, amely az Echinococcus granulosus sensu lato fajkomplexhez tartozik. Mindkét forma súlyos közegészségügyi kihívás, és szerepel a WHO figyelő listáján. Ezeket a betegségeket a lárvák (metacestodák) szövetszaporulatai jellemzik, amelyek alveoláris esetben többkamrás cisztákat, cisztás esetben egykamrás cisztákat képeznek. A paraziták elsősorban a májat és a tüdőt érintik, hosszú tünetmentes lappangási idő után súlyos klinikai tünetek alakulnak ki az érintett szervekben. Az echinococcosis világszerte elterjedt, az alveoláris főként az északi féltekén, míg a cisztás globálisan megtalálható. A metacestodák műtéti eltávolítása gyakran nehéz és kockázatos, ezért a kemoterápia a leggyakoribb kezelési forma.

Fontos megérteni, hogy a schistosomiasis, taeniasis, cysticercosis és echinococcosis kezelése során számos komplex kihívással kell szembenézni. A gyógyszerek hatékonysága sokszor korlátozott az életciklus egyes szakaszaira, különösen az éretlen vagy lárva stádiumokra. A hosszú távú, széles körű alkalmazás fokozhatja a rezisztencia kialakulását, amely alapjaiban veszélyezteti a terápiás sikerességet. Emellett a súlyosabb szövődmények, mint például a cysták pusztulása során fellépő gyulladásos reakciók, további kezelési stratégiák alkalmazását teszik szükségessé. A terápiás megközelítések optimalizálása és új, hatékony gyógyszerek kifejlesztése elengedhetetlen a parazita fertőzések elleni hosszú távú siker érdekében. A közegészségügyi programoknak ezért a gyógyszeres kezelések mellett a megelőzésre, oktatásra és a környezet higiéniájának javítására is nagy hangsúlyt kell fektetniük.

Hogyan befolyásolja a BCG-oltás a védekezőképességet és miért nem véd a súlyos COVID-19 ellen?

A BCG-oltás (Bacillus Calmette-Guérin) több évtizedes alkalmazása során nemcsak a tuberkulózis (TB) elleni védekezést javította, hanem olyan nem specifikus hatásokat is megfigyeltek, amelyek más fertőzésekkel szembeni immunitásra is kiterjednek. A BCG oltás elősegíti az ún. "képzett veleszületett immunitás" kialakulását, amely a csontvelőben (BM) található hemopoetikus őssejtek (HSC) reprogramozásával jön létre, hogy myeloid típusú sejtek termelését fokozza egy interferon-gamma (IFN-γ) függő úton. Az ilyen típusú immunitás megerősíti a szervezet első védelmi vonalát a patogénekkel szemben, csökkentve a súlyos fertőzések mértékét (Kaufmann et al., 2018).

A legújabb kutatások azonban azt is kimutatták, hogy a tuberkulózist okozó Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) képes gátolni ezt a képzett veleszületett immunitást, manipulálva a csontvelői környezetet. A fertőzés 10 napos terjedése után a baktériumok a tüdőből elérhetik a csontvelőt, ahol az IFN-I és a vas anyagcsere kapcsolata megváltozik, és elősegíti a necroptosis nevű sejthalál típusát, különösen a myeloid sejtekben. Ez gyengíti az immunválaszt azáltal, hogy elpusztítja azokat a sejteket, amelyek kulcsfontosságúak a védekezésben (Khan et al., 2020).

COVID-19 esetén is számos hasonló megfigyelés született. A SARS-CoV-2 vírus nemcsak a tüdőt, hanem a csontvelőt is képes elérni, ami a viremia, vagyis a vírus jelenléte a vérben következményét jelenti. Ezen kívül a vírus RNS-t találtak a COVID-19 betegek csontvelőjében is (Deinhardt-Emmer et al., 2021; Jurek et al., 2022). Az ilyen jelenség rávilágít arra, hogy a BCG által közvetített képzett immunitás a SARS-CoV-2 által okozott szisztémás szöveti károsodás következtében csökkentett hatékonysággal működik, mivel a vírus elérheti a csontvelőt, ami kulcsfontosságú helyszíne az immunválasz kialakításának (Kaufmann et al., 2022).

A BCG-oltás hatása, bár sikeresen csökkentette az influenza A vírus (IAV) okozta morbiditást és mortalitást egérmodellekben és hörcsögökben, nem bizonyult hatékonynak a súlyos SARS-CoV-2 fertőzés elleni védekezésben. Ennek egyik oka, hogy a SARS-CoV-2 jelentős károsodást okoz a tüdő vaszkuláris rendszerében, amely lehetővé teszi a vírus könnyebb elterjedését más szervekbe, például a csontvelőbe, ahol a BCG által közvetített képzett immunitás is zajlik. A vírus tehát stratégiát váltott, és elérte a csontvelőt, ahol az alapvető immunsejtek képzése történik.

A SARS-CoV-2 által okozott fertőzésekben a T-sejtek száma jelentősen csökken, különösen súlyos esetekben, amit lymphopéniaként emlegetünk. A lymphopenia oka, hogy a vírus a csontvelőben található hematopoetikus őssejtek túlélését is gátolja, és ennek következtében a T-sejtek fejlődése megakad. Súlyos esetekben a lymphoid progenitorok száma csökken, és éretlen myeloid progenitorok koncentrációja nő. A csontvelő elnyomása és a vérsejtek számának csökkenése (pancytopenia) a COVID-19 egyik jól ismert következményei közé tartozik, amelyet a vírus által indukált kemokinek váltanak ki (Chi et al., 2020; Wang et al., 2021).

Ezen kívül a vírus hatására a csecsemőmirigy (thymus) is károsodik, mivel a SARS-CoV-2 képes bejutni a csecsemőmirigybe az ACE2 receptorok révén, és ott csökkenti a T-sejtek túlélését, ami a betegség súlyosságával függ össze (Rosichini et al., 2023). A különböző SARS-CoV-2 variánsok, mint a Delta és Omicron, különböző mértékben okoznak csecsemőmirigy atrófiát, amely a lymphopenia egyik kulcsfontosságú oka lehet a súlyos fertőzésben.

A vírus tehát két fontos immunológiai szervet támad meg, a csontvelőt és a csecsemőmirigyet. Ez az irányított támadás, amely gátolja mind az innate, mind az adaptív immunitás képzését, magyarázhatja, hogy miért nem csökkentette a BCG vagy más vakcinák, mint az OPV, a COVID-19 fertőzés súlyosságát és a halálozást.

Hogyan befolyásolják a vakcinák az immunrendszert, és milyen hatásaik lehetnek a járványok során?

A vakcinák hatása nem csupán az adott betegségekkel szembeni védettség biztosításában merül ki. Az oltásoknak ugyanis olyan nem specifikus immunmoduláló hatásai is vannak, amelyek hosszú távon képesek formálni a szervezet immunválaszait, nemcsak az adott kórokozóval, hanem más fertőzésekkel szemben is. Azok a vakcinák, amelyek élő attenuált vírusokat vagy baktériumokat tartalmaznak, gyakran indukálnak olyan immunválaszt, amely a szervezetet felkészíti a jövőbeli fertőzésekkel szembeni harcra, azaz “képzett immunitást” hoznak létre. Az ilyen típusú vakcinák, mint például a BCG (Bacillus Calmette-Guerin) vakcina, nemcsak a tuberkulózis ellen adnak védettséget, hanem úgy tűnik, hogy csökkenthetik más betegségekkel, például a maláriával kapcsolatos kockázatokat is.

A kutatások szerint a BCG vakcina a gyermekkori halálozások csökkentésében is szerepet játszhat, különösen olyan régiókban, ahol az alapvető egészségügyi ellátás nem mindig elérhető. Ez a hatás azonban nem csupán a közvetlen védettségnek köszönhető, hanem annak, hogy a vakcina bizonyos “nem specifikus” immunválaszokat vált ki, amelyek szélesebb körű védelmet biztosíthatnak más fertőzésekkel szemben. Érdekes módon egyes kutatások azt is megfigyelték, hogy a BCG vakcina hatékonysága nemcsak a tuberkulózis elleni védelemben, hanem a légúti fertőzésekkel szembeni immunitás javításában is megnyilvánul.

A globális járványok idején az élő vakcinák szerepe különösen fontossá válik. A COVID-19 pandémia során több kutatás is arra hívta fel a figyelmet, hogy a BCG vakcina jelentős hatással lehet a vírusfertőzéssel kapcsolatos megbetegedések súlyosságára és halálozási arányára. Ezen megfigyelések szerint a BCG vakcina által kiváltott általános immunválasz csökkentheti a COVID-19 betegség súlyosságát és mérsékelheti a szövődményeket, különösen azoknál a személyeknél, akik már megkapták az oltást gyermekkorukban.

Fontos azonban, hogy a vakcinák nemcsak közvetlenül a fertőzések elleni védelmet biztosítják, hanem az immunrendszert is felkészítik a jövőbeli támadásokra. A nem specifikus hatások, amelyeket az élő vakcinák kifejlesztenek, különösen hasznosak lehetnek, amikor a szervezetnek gyorsan kell reagálnia egy új, ismeretlen kórokozóra. Az ilyen típusú vakcinák tehát képesek javítani a szervezet általános immunitását, nemcsak az oltott betegség, hanem más fertőzések és gyulladásos betegségek ellen is.

A nem specifikus hatások különösen érdekesek, amikor egy olyan globális egészségügyi válságot nézünk, mint a COVID-19. A BCG vakcina és más élő oltások védő hatása nemcsak a közvetlen fertőzésekkel szemben van jelen, hanem egy szélesebb körű immunválaszt is kiválthatnak, amely csökkenti a súlyos megbetegedések kockázatát. Az ilyen típusú vakcinák alkalmazása tehát nemcsak az egyes betegségek, hanem a járványok elleni védekezésben is új lehetőségeket kínálhat.

Az oltások nemcsak a közvetlen fertőzésekkel szembeni védelem fontosságát emelik ki, hanem annak komplex hatásait is, amelyeket a szervezet immunrendszere képes kifejleszteni egyes vakcinák hatására. Az immunitásnak ezen aspektusait figyelembe véve az oltások olyan eszközökké válhatnak, amelyek nemcsak egy-egy betegség megelőzését szolgálják, hanem a globális egészség megőrzésében is szerepet játszanak, különösen járványok idején.

A jövőbeli kutatásoknak különösen fontos feladata lesz annak pontosabb megértése, hogyan befolyásolják a különböző vakcinák a szervezet teljes immunválaszát, és hogyan lehet ezeket a hatásokat optimálisan kihasználni a világjárványok és más egészségügyi válságok során.