Az idegrendszeri betegségek kezelése rendkívüli kihívásokat jelent, mivel a legtöbb ilyen betegség nem gyógyítható, és a meglévő kezelési módszerek hatékonysága is gyakran korlátozott. A gyógyszerek újrahasznosítása (drug repositioning, DR) egy olyan stratégia, amely lehetőséget ad arra, hogy már létező gyógyszerek új terápiás alkalmazásait találják meg. Ez a megközelítés nemcsak időt és pénzt takarít meg, hanem új lehetőségeket is kínál a betegek számára, akiknek jelenleg nincs elégséges kezelési lehetőségük.

A gyógyszer újrahasznosításának alapja, hogy az eredetileg egy betegség kezelésére kifejlesztett gyógyszereket más, eddig nem kezelt betegségekben is kipróbálják. Ez különösen fontos lehet a neurodegeneratív betegségeknél, mint például az Alzheimer-kór (AD), a Parkinson-kór (PD) és az amiotrófiás laterálszklerózis (ALS). A kutatások azt mutatják, hogy számos olyan gyógyszer van, amely elsődlegesen nem idegrendszeri betegségek kezelésére lett kifejlesztve, de váratlan módon hasznosnak bizonyulták őket ezekben a kórképekben is. Például egyes antidepresszánsok vagy antipszichotikumok hatékonyak lehetnek a neurodegeneratív betegségek tüneteinek enyhítésében.

Az ilyen gyógyszerek új alkalmazásának kutatásában azonban számos akadályba ütközünk. A gyógyszerek újrahasznosítása nem mentes a nehézségektől, és bár a klinikai fejlesztési folyamatok gyorsulhatnak, a már piacra került gyógyszerek új indikációkra való alkalmazása komoly kihívásokat jelent. A legnagyobb problémák közé tartozik a hosszú és költséges klinikai próbák szükségessége, amelyek igazolják az új alkalmazás biztonságosságát és hatékonyságát. Különösen az idős betegek esetében, akik gyakran több betegséggel küzdenek, fontos figyelembe venni az új gyógyszerek és a már szedett egyéb gyógyszerek kölcsönhatásait.

A gyógyszerek újrahasznosítása a kutatás terén is komoly fejlődés elé néz, mivel az AI és más fejlett számítástechnikai technikák alkalmazása lehetőséget ad arra, hogy gyorsabban és hatékonyabban találjunk új terápiás lehetőségeket. A mesterséges intelligencia segítségével gyorsabban elemezhetjük a már meglévő gyógyszerek hatásait és azok potenciális alkalmazásait más betegségekkel kapcsolatban. Az ilyen típusú kutatás előnye, hogy sokkal kevesebb időt vesz igénybe, mint egy teljesen új gyógyszer kifejlesztése, és kevesebb pénzt is igényel.

Azonban, még ha a kutatási eredmények ígéretesek is, a gyógyszerek újrahasznosítása továbbra is rengeteg kihívást jelent. Az egyik legnagyobb akadály a piacon való verseny és a szabadalmi védettség hiánya. Mivel a gyógyszer már rendelkezik szabadalmi védelemmel, és nem új fejlesztésről van szó, a gyógyszergyártók gyakran nem hajlandóak pénzt fektetni a repozicionálás folyamatába. Ennek ellenére egyes kormányzati szervezetek és alapítványok, mint például az Alzheimer Társaság, egyre inkább támogatják az ilyen jellegű kutatásokat.

A jövőben a gyógyszerek újrahasznosítása jelentős szerepet kaphat a neurológiai betegségek kezelésében, de ehhez elengedhetetlen, hogy leküzdjük a jelenlegi akadályokat. A kutatók és a gyógyszergyártók számára fontos, hogy együtt dolgozzanak a kormányokkal és a magánszektorral, hogy a repozicionálás folyamata gördülékenyebbé váljon, és végül több beteg számára elérhetőek legyenek új, hatékony kezelések.

A gyógyszerek újrahasznosítása tehát nemcsak tudományos szempontból érdekes, hanem gyakorlati szempontból is kiemelkedő lehetőség a jövő orvostudományában. Az új gyógyszerek gyorsabb kifejlesztésére és a már meglévő készítmények új indikációkra történő alkalmazására vonatkozó kutatások folytatása, valamint az ehhez kapcsolódó akadályok leküzdése alapvető fontosságú a neurodegeneratív betegségek kezelésében.

Milyen szerepet játszanak a rákos őssejtek és a gyógyszer-repurposing az onkológiai terápiában?

A daganatos megbetegedések mikrokörnyezete nem csupán a tumor sejtekből áll, hanem komplex ökoszisztémát alkot, ahol az ún. rákos őssejtek (CSC-k – cancer stem cells) központi szerepet játszanak. Ezek a sejtek képesek önmegújításra és többféle sejtvonalba történő differenciálódásra, és jelentős mértékben hozzájárulnak új tumorok képződéséhez. Az osztódást követően egyes utódsejtek differenciálódnak, míg mások további mutációkon esnek át, amely újabb, invazívabb CSC-variánsokat eredményez. Ezek képesek a környező szövetekbe vándorolni, és áttéteket képezni.

A szolid tumorok – például a rákos fibroblasztok – esetében jól megfigyelhető, hogy a stromális sejtek többsége szintén a CSC-kből származik. Ugyanakkor normál sejtek – például fibroblasztok, makrofágok, vaszkuláris endotélium vagy limfociták – is bejutnak a daganatos területre, ahol a tumor mikrokörnyezete hatására „rendellenesen” kezdenek viselkedni, noha nem hordozzák a CSC-k specifikus genetikai eltéréseit. Ez a diszregulált sejtviselkedés tovább súlyosbítja a betegséget.

A hagyományos terápiák, mint a kemoterápia vagy a sugárkezelés, gyakran hatástalanok az olyan tumorokkal szemben, amelyek CSC-kből erednek. Ennek oka többek között az, hogy ezek a sejtek rendkívül rezisztensek a standard kezelési protokollokra. Éppen ezért a kutatások egyre inkább a CSC-k célzott kiiktatására fókuszálnak, mivel ezek a sejtek felelősek a tumor növekedéséért és kiújulásáért. Az ilyen célzott terápiák ígéretes stratégiát képviselnek a rákgyógyításban.

A kemoterápiás szerek fejlesztését számos tényező nehezíti: nem szelektív szöveti eloszlás, keresztrezisztencia több hatóanyaggal szemben, jelentős mellékhatások, kedvezőtlen fizikai-kémiai tulajdonságok és szűk terápiás index, ahol a terápiás és toxikus dózisok közötti különbség minimális. Ennek következtében a legtöbb új rákellenes szer elbukik a klinikai tesztek során. A legjobb stratégia tehát az lenne, ha kizárólag a daganatsejteket céloznánk, minimálisra csökkentve az egészséges sejtek érintettségét.

A jelenleg engedélyezett gyógyszerek kevesebb mint 5%-a rendelkezik olyan specifikus farmakodinamikai profillal, amely biztosítja a szelektív tumorhoz juttatást, miközben a mellékhatások mértékét is korlátozza. A rákellenes terápiák jövője ezért a célzott, mellékhatásmentes vagy minimális mellékhatással járó kezelési módokban rejlik. Különösen nehézséget jelent a daganatsejtek gyógyszer-rezisztenciájának kialakulása, amely a terápiás hatékonyság drasztikus csökkenéséhez vezet.

Egy ígéretes megközelítés az ún. gyógyszer-repurposing, azaz már engedélyezett, nem onkológiai indikációval rendelkező gyógyszerek újrapozicionálása daganatos megbetegedések kezelésére. Ennek előnye, hogy ezen szerek farmakokinetikai és farmakodinamikai profilja már ismert, így a fejlesztési költségek jelentősen alacsonyabbak, miközben a terápiás potenciál magas marad. Becslések szerint a nem-onkológiai készítmények mintegy 90%-a pozitív hatással lehet tumoros folyamatokra is, ami új lehetőségeket nyit a személyre szabott orvoslásban.

A célzott terápiák – gyakran „molekulárisan célzott gyógyszerek” néven említik őket – úgy működnek, hogy beavatkoznak a sejtnövekedés molekuláris folyamataiba. Ezen mechanizmusok gátlásával megelőzhető a daganat növekedése és terjedése. Kiemelkedő példa a ciklooxigenáz (COX-1/2) enzimek gátlása. Míg a COX-1 konstitutívan jelen van és a szöveti homeosztázis fenntartásáért felelős, addig a COX-2 indukálható izoenzim, amely gyulladásos és daganatos szövetekben túltermelődik. Számos nem-szteroid gyulladáscsökkentő szer (NSAID), például az aszpirin, a diklofenák vagy az ibuprofen mutatott ígéretes daganatellenes hatást, különösen vastagbél-, prosztata-, emlő- és májdaganatokban.

Egyes antidiabetikumok, mint például a metformin vagy a tiazolidindionok, szintén új terápiás lehetőséget kínálnak emlő-, prosztata-, tüdő- és petefészekrák esetén. Ezen felül antifungális szerek, például az itrakonazol, valamint immunszupresszánsok, mint a rapamycin, szintén új onkológiai alkalmazásokat nyerhetnek. Az IC50-értékek – amelyek azt mutatják meg, hogy mekkora koncentráció szükséges egy biológiai folyamat 50%-os gátlásához – kulcsszerepet játszanak a repurposed gyógyszerek hatékonyságának megítélésében.

Fontos megérteni, hogy a gyógyszer-repurposing nem pusztán költséghatékonyságot jelent, hanem lehetőséget is biztosít arra, hogy új célpontokat azonosítsunk, amelyek eddig ismeretlenek voltak a daganatbiológiában. A genetikai heterogenitás, a tumor mikrokörnyezetének befolyása, valamint az immunválasz egyéni variációi mind olyan tényezők, amelyeket csak komplex, multidiszciplináris megközelítéssel lehet értelmezni és kezelni. A jövő onkológiai terápiáinak sikeressége azon múlik, mennyire sikerül a sejtszintű folyamatokat pontosan célzó, egyénre szabott kezeléseket kidolgozni, amelyek nem pusztán a daganatot célozzák, hanem a teljes rendszert figyelembe veszik, amelyben a rák kialakult.

Mi az a polifarmakológia és hogyan használható a gyógyszerújrahasznosításban a fehérjepromiszkuitás?

A természetes eredetű anyagok, mint például a resveratrol, a kvercetin, a genisztein és a fiszetin, amelyek FDA által jóváhagyott vegyületek, számos ráktípus és altípus esetében bizonyítottan rendelkeznek daganatellenes hatással (Fang et al. 2018). Ezek a molekulák bioszintézisen alapuló útvonalakon keresztül jönnek létre, amelyek során különféle enzimek kötődnek egymáshoz, így a természetes termékek vázai képesek többféle fehérjével is kölcsönhatásba lépni, számos biológiai aktivitást eredményezve (Choo és Chai 2023). Ez a szerkezetbeli sokszínűség lehetővé teszi, hogy egy adott molekula több célpontot, illetve jelátviteli kaszkádot is képes legyen megcélozni.

Az andrographolide, az Andrographis particulata növény aktív komponense, kiváló példa erre, hiszen hagyományos gyógyászatban lázat, cukorbetegséget, légúti fertőzéseket, maláriát és magas vérnyomást kezeltek vele. A gyógyszerpromiszkuitás és a fehérjepromiszkuitás szoros kapcsolatát jól illusztrálja a „privilegizált váz” (privileged scaffold) koncepciója, amelyet Evans és munkatársai dolgoztak ki 1988-ban. Megfigyelték, hogy a kis molekulatömegű gyógyszerek jelentős része hasonló szerkezeti motívumokat tartalmaz, ami a kötőhelyek hasonlóságához és így a keresztkötődéshez vezet (Evans et al. 1988). Gupta és Roy (2021) számos példát mutattak be ilyen privilegizált vázakra, gyógyszerek szerkezeteire és terápiás alkalmazásaikra, kiemelve ezek szerepét a gyógyszerújrahasznosításban.

A chalcone hibrid vegyületek például ígéretes privilegizált vázak az antimaláriás gyógyszerkutatásban (Qin et al. 2020). Ez a megközelítés szorosan kapcsolódik a scaffold hopping-hoz (vázcsere), amely a bioizoszter helyettesítés egy formája: a molekula alapvázának módosításával olyan hasonló aktív vegyületek keresése, amelyek más molekuláris gerincet hordoznak, ugyanakkor megőrzik a kívánt biológiai aktivitást (Brown et al. 2018). A fragment alapú gyógyszerfelfedezés (fragment-based drug discovery) szintén fontos módszer, amelyben kisebb molekuláris töredékeket adnak fokozatosan egy vázmolekulához a hatékonyság növelése érdekében. Az ilyen töredékek gyenge kötődésükkel hívják fel magukra a figyelmet, amelyeket érzékeny módszerekkel, mint a felületi plazmon rezonancia (SPR), izotermális titrációs kalorimetria (ITC), NMR és röntgenkrisztallográfia lehet kimutatni (Bottegoni et al. 2012).

A polifarmakológia azon elv alapján működik, hogy egyetlen gyógyszer képes több célpontot is megcélozni, ideértve azokat az „off-target” (nem szándékolt vagy előre nem látható) kötődéseket is. A gyógyszerújrahasznosítás célja ezeknek az off-target hatásoknak a tudatos felhasználása új terápiás lehetőségekben. Bár egyes szakértők azonosnak tekintik a polifarmakológiát és a gyógyszerújrahasznosítást, a közöttük lévő különbség lényeges: a polifarmakológia esetén az a cél, hogy egyetlen gyógyszer több célpontot érjen el, akár egy összetett betegség különböző lépésein keresztül, vagy több különböző betegséget célozva. Ezzel szemben a gyógyszerújrahasznosítás során egy már jóváhagyott gyógyszert használnak új betegség kezelésére, feltéve, hogy a gyógyszer polifarmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik.

A fehérjepromiszkuitás és a gyógyszerpromiszkuitás tehát szorosan összefonódik, és a biológiai specifitás hiányából eredő „promiszkuitás” a fehérjék fejlődésének egyik kulcsa. Míg a klasszikus enzimológia a fehérjék magas specifitását használta ki, napjainkban a promiszkuitás tudatos kihasználása a cél, amely a gyógyszerújrahasznosítás és polifarmakológia alapját képezi. A gyógyszer-fehérje-kölcsönhatások részletes megértése nélkülözhetetlen az érintett molekuláris mechanizmusok célzott irányításához (Gupta és Uversky 2024).

Újabb kutatások rámutattak, hogy nem csupán az enzim földállapotú vagy átmeneti állapotú konformációi, hanem már az enzim-szubsztrát komplex dinamikus konformációi is kulcsfontosságúak a specifitás szabályozásában (Karvelis et al. 2024). Egyes enzimmutánsoknál az aktivitás jelentős növekedése és a specifitás változása bizonyítja, hogy a konformációs populációk módosítása hatékony eszköz lehet a célzott promiszkuitás elérésére. Hasonlóan, a fehérje szerkezetében található, gyakran rendezetlen (intrinzik diszorder) hurok szakaszok is befolyásolják az aktív hely funkcióját, melyek a gyógyszerkutatásban új lehetőségeket nyitnak (Xi et al. 2024; Feller és Lewitzky 2012).

Fontos megérteni, hogy a polifarmakológia és a gyógyszerújrahasznosítás sikeres alkalmazása nem csupán a molekulák többcélú kötődésén múlik, hanem ezen kötések minőségi kontrollján, amely minimalizálj

Hogyan segítik a nanomateriálok a gyógyszerek újrafelhasználását a rák, neurodegeneratív betegségek és vírusfertőzések kezelésében?

Az aszpirin (acetilszalicilsav) hagyományosan láz-, fejfájás- és izomfájdalom csillapítására alkalmazott szer, azonban új kutatásokban kimutatták, hogy mikélrendszerekben együtt terhelve a kemoterápiás docetaksel molekulával, a daganatos sejtekben túltermelődő heparanáz enzim lebontja a mikél felületén található heparán-szulfátot, ezáltal elősegítve a gyógyszerek célzott, tumorsejtekre irányuló felszabadulását. Az aszpirin ilyen körülmények között jelentős mértékben gátolja a daganatok növekedését azokhoz képest, melyeknél az aszpirin nem került be a nanorendszerbe.

A kurkumin, amely eredetileg seb- és égési fertőzések kezelésére használt természetes vegyület, nanorészecskékkel kombinálva hatékonyabbá válik a tumorok elleni harcban. Az ezüst nanorészecskékbe ágyazott kurkumin dózisfüggő citotoxikus hatást vált ki, és erősebb antitumor aktivitást mutat, mint önmagában. Az ibuprofén, nem-szteroid gyulladáscsökkentőként, hasonlóan integrálódott polimer alapú nanorendszerekbe, például Eudragit RS 100 és PLGA alapú nanorészecskékbe, amelyek kifejezetten a tüdő adenokarcinóma sejtekhez kötődnek, jelentősen megnövelve a gyógyszer hatékonyságát a tiszta forma alkalmazásához képest. A kinakrin, eredetileg malária elleni szerként ismert, pozitív töltésű inhalálható PLGA nanorészecskékben került alkalmazásra, ahol a stabilizátor és a bevonó anyag szerepe kulcsfontosságú volt a gyógyszer hatékony bevitelében és a sejtekbe jutásban.

Az Alzheimer- és Parkinson-kór, mint a legelterjedtebb neurodegeneratív betegségek, kezelése különösen bonyolult, mivel az agyi vér-agy gát (BBB) jelentős akadályt képez a gyógyszerek célzott eljuttatásában. A hagyományos gyógymódok hatékonysága korlátozott, és gyakran súlyos mellékhatásokkal járnak. Nanomateriálok és gyógyszer-újrafelhasználás kombinációja egyre ígéretesebb megoldásként jelenik meg ezen betegségek terápiájában. Például a tarenflurbil, a flurbiprofen gyulladáscsökkentő enantiomerje, bár a II. fázisú klinikai vizsgálatokban ígéretesnek bizonyult, a III. fázisban az elégtelen BBB áthatolás miatt nem tudta hozni a várt eredményeket. A PLGA és szilárd lipid nanorészecskékbe csomagolt tarenflurbil jelentősen jobb eloszlást és farmakokinetikai tulajdonságokat mutatott az agyban, ezáltal növelve a terápiás hatékonyságot.

A pioglitazon, bár diabétesz kezelésére engedélyezett, az Alzheimer-kór kezelésében is kísérleti fázisban áll, ám a BBB korlátozó hatása és perifériás mellékhatások gátolják a klinikai alkalmazást. Lipid alapú nanoformulációba ágyazva, pozitív töltésű összetevőkkel, mint a stearil-amin, a gyógyszer orrnyálkahártyán át történő felszívódását és közvetlen orr-agy szállítását sikerült jelentősen növelni, amivel a terápiás koncentráció agyi szintje fokozódott.

Parkinson-kór esetén a dopamin pótlása kritikus, de a vér-agy gát átjutása korlátozott. Dopamin-hidroklorid liposzómákba zárása, különösen transferrin-funkcionalizált nanorendszerek alkalmazásával, javítja a permeabilitást és biztonságosabb gyógyszerbevitelt tesz lehetővé. Ginkgolide B, a Ginkgo biloba levél kivonatából származó hatóanyag, amely neuroprotektív hatással bír, rossz vízoldékonysága miatt korlátozottan jut el a célterületekre. PEG és PCL polimerekből készült nanorészecskék alkalmazásával az agyi koncentráció jelentősen növelhető. Az antibiotikum dóxiciklin újrafelhasználása a synucleinopathiákban pedig az α-szinklein oligomerizáció módosításán alapul, elősegítve a nem toxikus β-lemezes szerkezetek képződését, csökkentve ezzel a neurotoxicitást, ami új irányt nyithat a neuroprotektív terápiákban.

A koronavírus-járvány jelentős globális egészségügyi kihívásokat hozott, és a gyógyszerek nanotechnológiával való kombinálása új lehetőségeket teremt a vírusfertőzések kezelésében, célzottabb és hatékonyabb terápiás stratégiák kialakításához.

Fontos megérteni, hogy a nanomateriálok nem csupán egyszerű gyógyszerhordozók, hanem komplex rendszerek, amelyek célzott szállítással, fokozott biológiai hozzáférhetőséggel és módosított gyógyszerfelszabadulással növelik a terápia hatékonyságát és csökkentik a mellékhatásokat. A vér-agy gát és a daganatspecifikus enzimek célzott kihasználása révén a nanorendszerek megnyitják az utat olyan gyógyszerek előtt, amelyek korábban nem voltak alkalmasak ezen betegségek hatékony kezelésére. Az alkalmazott polimerek, bevonatok és funkcionális csoportok megválasztása kritikus a stabilitás, a célzott kötődés és a sejtekbe történő felvétel optimalizálása szempontjából. Emellett a farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságok tudatos módosítása révén a nanotechnológia hozzájárul a személyre szabott orvoslás fejlődéséhez is.

Hogyan befolyásolják a szólásszabadság mítoszai az egyetemeket Ausztráliában és az Egyesült Királyságban?
Hogyan egyszerűsíthetjük a bonyolult reakciók kinetikai modelljeit?
Milyen kockázatokkal jár a többes terhesség mesterséges megtermékenyítés (IVF) után?
Hogyan hatott a titkos információk kezelése Trump elnöki beiktatása előtt az FBI vezetőjére?