Antibioottien kehityksellä on ollut valtava vaikutus lääketieteeseen ja maailman terveyteen. Yksi tärkeimmistä virstanpylväistä oli penicilliinin löytö, joka pelasti miljoonia ihmishenkiä ja mullisti tartuntatautien hoidon. Vuonna 1942 Bostonissa tapahtui tuhoisa tulipalo, joka vaati 492 ihmishenkeä ja sai aikaan suuren huomion antibioottien tarpeelle. On kuitenkin tärkeää huomata, että penicilliinin massatuotanto mahdollistui vasta vuonna 1944, jolloin sen saatavuus parani merkittävästi ja se tuli tunnetuksi "ihmelääkkeenä". Penicilliinin ja muiden antibioottien kehityksellä oli valtava vaikutus niin lääketieteellisiin hoitoihin kuin mikrobilääkkeiden tutkimukseen.

Penicilliinin rakenteen selvittäminen oli keskeinen askel antibioottien kehityksessä. Oxfordin yliopistossa Dorothy Crowfoot Hodgkinin johdolla vuonna 1945 määritettiin penicilliinin kemiallinen rakenne, johon sisältyi β-laktaamirengas. Tämän rakenteen ymmärtäminen oli keskeistä uusien antibioottien kehittämisessä, sillä se auttoi hahmottamaan, kuinka penicilliini estää bakteerien soluseinän syntymistä. Penicilliini G oli ensimmäinen löydetty penicilliini, mutta sen huono kestävyys mahalaukun hapossa rajoitti sen käyttöä. Tämä ongelma ratkaistiin penicilliini V:n löytämisellä, joka oli kemiallisesti vakaampi ja näin ollen mahdollisti suun kautta otettavat lääkehoidot.

Gramicidiinin löydös vuonna 1939 oli toinen merkittävä askel antibioottien kehityksessä. Rene Dubos, joka oli ollut Selman Waksmanin opiskelija, eristi ensimmäisen antibioottia tuottavan mikro-organismin, Bacillus brevisin. Tämä johti ensimmäisen kliinisesti testatun antibiootin syntyyn, gramicidiiniin, joka oli tehokas gram-positiivisia bakteereja vastaan. Vaikka gramicidiini oli tehokas, sen toksisuus rajoitti sen käyttöä, ja se on nykyään käytössä vain paikallisesti ihotulehduksissa.

Streptomysiinin löytö vuonna 1943 oli yksi antibioottien historian tärkeimmistä hetkipisteistä. Selman Waksmanin, Albert Schatzin ja Elizabeth Bugien tutkimusryhmä Rutgersin yliopistossa löysi Streptomyces griseus -bakteerista antibiootin, joka tuli tunnetuksi nimellä streptomysiini. Tämä antibiootti oli erityisen tehokas tuberkuloosin hoidossa, joka oli aikanaan suuri maailmanlaajuinen terveysongelma. Streptomysiini oli ensimmäinen tunnettu antibiootti, joka pystyi parantamaan tuberkuloosin. Kuitenkin bakteerien nopea resistenssin kehittyminen streptomysiiniä kohtaan oli haaste, joka johti muiden antibioottien kehittämiseen.

Resistenssin kehittyminen on keskeinen ongelma antibioottien käytössä. Streptomysiiniin kehittyi nopeasti resistenssiä, mikä johti siihen, että vuonna 1949 löydettiin toinen aminoglykosidi, neomysiini. Vaikka neomysiini oli vähemmän altis resistenssille, sen toksisuus rajoitti sen käyttöä, ja nykyään se on käytössä vain paikallisesti ihotulehduksissa, kuten Neosporin-voiteissa. Tämä avasi tietä uusille, vähemmän myrkyllisille antibiooteille, kuten kanamysiinille, amikasiinille ja gentamysiiniin.

Antibioottien laaja-alainen spektri oli seuraava suuri askel antibioottien kehityksessä. Penicilliini on tehokas gram-positiivisia bakteereja vastaan, mutta se ei toimi gram-negatiivisia bakteereja vastaan, koska sen on ylitettävä bakteerin ulkokalvo. Tämän vuoksi laajakirjoiset antibiootit, kuten kloramfenikoli ja tetrasykliinit, tulivat yhä tärkeämmiksi. Kloramfenikoli, joka löydettiin vuonna 1947 Paul Burkholderin johdolla, oli ensimmäinen laajakirjoinen antibiootti, joka oli tehokas monia bakteerityyppejä vastaan, mutta sen toksisuus rajoitti sen käytön lännen lääketieteellisessä käytössä. Tetrasykliinit, kuten aureomysiini (nykyisin klorotetrasykliini), olivat ensimmäisiä tetrasykliiniryhmän antibiootteja ja niiden laaja kirjo tehokkuudessa oli merkittävä.

Tetrasykliinit olivat erityisen tehokkaita monenlaisten infektioiden hoidossa ja niitä käytettiin laajalti, koska ne olivat edullisia ja tehokkaita. Tetrasykliinien löydös osoitti, kuinka antibiootit voivat kohdistua monenlaisiin bakteereihin ja hoitaa infektioita, joita ennen ei ollut mahdollista hoitaa. Tämä kehitys osoitti myös antibioottien tarpeen jatkuvaa tutkimusta ja uusien lääkkeiden löytämistä.

Antibioottien spektrin laajuus ja niiden toiminnan tehokkuus ovat tärkeitä huomioitavia tekijöitä antibioottien käytössä. Laajakirjoiset antibiootit voivat olla ratkaisevia silloin, kun tarkkaa bakteerilajia ei ole tunnistettu, mutta ne voivat myös aiheuttaa enemmän haittavaikutuksia ja väärinkäytön riskiä, kuten superinfektioita, jotka syntyvät, kun elimistön normaalifloora tuhoutuu antibioottien vaikutuksesta. Sen vuoksi tarkka diagnoosi ja antibioottien harkittu käyttö ovat ensiarvoisen tärkeitä resistenssin ehkäisemiseksi.

Kuinka antimikrobiset peptidit ja lantibiootit tuhoavat bakteereja?

Magainiini on sammakoiden ihosta eristetty antimikrobinen peptidi, jonka biologinen aktiivisuus on tarkasti sidottu sen rakenteelliseen eheyteen. Synteettiset versiot ja lyhennetyt fragmentit osoittavat, että ensimmäisten kolmen N-terminaalisen aminohapon poistaminen ei vaikuta sen antibioottiseen aktiivisuuteen, mutta neljännen aminohapon poistaminen johtaa lähes täydelliseen tehon menetykseen. Tämä viittaa siihen, että magainiinin toiminta perustuu transmembraanisen α-helikaalisen rakenteen muodostumiseen, jonka tiedetään edellyttävän vähintään 20 aminohapon pituutta. Vesiliuoksissa magainiinit esiintyvät satunnaisina, joustavina rakenteina, mutta sitoutuessaan solukalvoon ne järjestäytyvät α-heliksiksi.

Magainiinin ehdotettu vaikutusmekanismi perustuu sen kykyyn sitoutua solukalvon pintaan muodostaen heliksin, joka asettuu kalvon suuntaisesti. Tämä aiheuttaa positiivisen kaarevuusrasituksen kalvolle. Rasituksen purkamiseksi useat magainiiniheliksit ja niitä ympäröivät lipidimolekyylit muodostavat yhdessä transmembraanisen huokosen, joka mahdollistaa ionien vuotamisen ulos solusta. Mielenkiintoisesti, magainiinin ja toisen sammakkoperäisen peptidin, PGLa:n, yhdistelmä tuottaa synergistisen vaikutuksen bakteereihin ja syöpäsoluihin, vaikka kumpikaan yksinään ei ole hemolyyttinen. Yhdessä ne muodostavat rinnakkaisista helikseistä koostuvan heterodimeerin, jolla on vahva kalvoa läpäisevä vaikutus.

Magainiini yksinään on suhteellisen myrkytön nisäkässoluille, mikä tekee siitä kiinnostavan systeemiseen käyttöön. Tällä hetkellä sitä käytetään paikallisesti ihoinfektioiden hoitoon.

Useita synteettisiä antimikrobisia peptidejä (AMP) on kehitetty ja viety kliinisiin kokeisiin, mutta menestys on ollut rajallista johtuen proteolyyttisestä hajoamisesta ja toksisuudesta. Erityistä huomiota on saanut NK-18, 18 aminohapon pituinen fragmentti nisäkkään NK-lysiiniproteiinista, jolla on sekä antibakteerinen että syöpäsoluja tappava vaikutus. Lyhyen sekvenssinsä ansiosta NK-18 voidaan valmistaa kemiallisesti edullisesti, ja sillä on potentiaalia kliiniseen käyttöön. NK-18:n vaikutus ei rajoitu kalvon tuhoamiseen: sen on havaittu myös sitoutuvan bakteerin sytoplasmassa olevaan DNA:han. Tällainen kaksoiskohdentaminen vaikeuttaa resistenssin kehittymistä.

Bakteriosiinit ovat bakteerien tuottamia proteiinitoksiineja, joiden tehtävänä on estää muiden, usein saman tai läheisesti sukua olevan lajin, bakteerien kasvu. Tavoitteena on kilpailullinen etu ravinteiden puutteessa. Bakteriosiinit ovat kapeakirjoisia antibiootteja, vaikkakin osa tutkijoista vastustaa niiden luokittelemista antibiooteiksi. Tuottajabakteerit suojaavat itseään tuottamalla immuniteettiproteiineja, jotka sitoutuvat bakteriosiiniin ja estävät sen vaikutuksen omaan kalvoon. Toinen suojausmekanismi on bakteriosiinin pumppaaminen ulos solusta. Nimeäminen perustuu tuottajalajiin: ensimmäinen tunnettu bakteriosiini, kolisiini, löydettiin E. colista vuonna 1925, kauan ennen penisilliinin löytämistä. Kolisiinien vaikutus perustuu niiden kykyyn sitoutua ulkokalvon reseptoriin, jonka kautta ne siirtyvät periplasmaan ja edelleen sisäkalvoon, jossa ne muodostavat huokosia ja johtavat solun ku

Miten virukset kehittävät vastustuskykyä antiviraalisille lääkkeille?

RNA:t (siRNA:t) voivat myös osallistua täydentävien mRNA:iden katalyyttiseen hajottamiseen. Yksi harvinaisista antiviraalisista hoitomuodoista on interferoidihoito. Interferonit ovat proteiineja, joita isäntäsolut erittävät vastauksena patogeenien, kuten virusten, bakteerien, loisten tai syöpäsolujen, infektioihin. Interferonit estävät virusten lisääntymistä (mistä nimitys "interferoni"), aktivoivat immuunijärjestelmän ja lähettävät signaaleja ympäröiville, infektoitumattomille isäntäsoluille, jotta nämä voivat ryhtyä toimenpiteisiin viruksen torjumiseksi. Solut reagoivat interferoniin vähentämällä proteiinisynteesiä solussa tai hajottamalla solun RNA:ta, mikä puolestaan vähentää proteiinisynteesiä. Lisäksi interferonit indusoivat apoptoosin viruksen saastuttamissa soluissa. Näiden vaikutusten takia interferoneja tai aineita, jotka stimuloivat interferonin tuotantoa, voidaan käyttää antiviraalisina aineina. Yksi tällainen lääke on imidatsokinoliini, jota käytetään paikallisesti infektioita vastaan, mukaan lukien syöpä.

Ihmisten interferonigeeni voidaan kloonata bakteereihin, jotta saadaan suuria määriä proteiinia, jota käytetään paikallisesti antiviraalisina tai syöpää estävinä aineina.

Vaikka monet yllä kuvatuista antiviraalisista lääkkeistä ovat erittäin tehokkaita, on aina olemassa ongelma, joka liittyy lääkkeiden nopeaan vastustuskyvyn kehittymiseen. Vastustuskyvyn mekanismi liittyy yleensä pistemutaatioiden hankkimiseen kohteessa. Tämä mutaatioprosessi tapahtuu viruksilla huomattavasti nopeammin kuin bakteereilla, ja siihen on useita syitä. Ennen kaikkea virukset lisääntyvät paljon nopeammin kuin bakteerit, mikä tarkoittaa, että mutaatioiden saaminen on todennäköisempää. Virusten määrä (viruskuorma) infektoituneilla potilailla on paljon suurempi kuin bakteeri-infektioissa, joten mutaatioiden kehittymiselle on suurempi todennäköisyys.

Bakteerien DNA-replikaation virhemarginaali on erittäin pieni DNA-polymeraasin oikolukuaktiviteetin sekä DNA:n korjausjärjestelmien takia. Toisaalta käänteiskopioija (reverse transcriptase) ei ole varustettu oikolukuaktiviteetilla, eikä viruksilla ole olemassa korjausjärjestelmää RNA-mutaatiolle, joka pakataan virionin sisään. Tämän seurauksena vastustuskyvyn kehittyminen antiviraalisia lääkkeitä vastaan voi tapahtua muutamissa viikoissa yksilöhoidossa ja muutamissa kuukausissa yhdistelmähoidossa. Tämä aika on huomattavasti lyhyempi kuin infektion parantamiseen tarvittava kokonaisaika, joten ennen kuin potilas paranee, virus saattaa kehittää vastustuskyvyn lääkkeitä vastaan.

Virusten nopea mutaatiokyky ja niiden kyky sopeutua antiviraalisiin hoitoihin ovat keskeisiä tekijöitä, jotka vaikuttavat hoitoprosessin onnistumiseen. Lisäksi on tärkeää huomioida, että antiviraalisten lääkkeiden yhdistelmähoito voi vähentää resistenssin kehittymisen todennäköisyyttä, mutta ei poista sitä kokonaan. Yhdistelmähoidon tehokkuus perustuu siihen, että eri lääkkeet vaikuttavat virukseen eri tavoin, joten resistenssin kehittyminen on vaikeampaa.

Lääkkeiden nopean vastustuskyvyn kehittymisen vuoksi on tärkeää, että antiviraalisia lääkkeitä käytetään harkiten ja ohjeiden mukaisesti. Tämä voi estää virusten sopeutumista ja resistenssin kehittymistä. Hoitovaihtoehtojen, kuten interferonien tai muiden antiviraalisten aineiden, käyttöä tulisi säilyttää varovaisesti ja tarkasti arvioituna, ottaen huomioon sekä tehokkuus että mahdolliset sivuvaikutukset.

Miten koneoppiminen voi mullistaa itseoppivien kognitiivisten radiolaitteiden luonteen?
Mikä on suurten tietojen (Big Data) rooli ja merkitys teknologian kehityksessä?
Miten modernismi mullisti runouden ja millaisia perinteitä se haastoi?
Mikä on ihon tehtävä ja rakenne?