Uusien antiepileptisten lääkkeiden (AED) kehittyminen on ollut merkittävä askel epilepsian hoidossa. Lääkkeiden farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka määrittävät niiden tehokkuuden ja turvallisuuden potilaille, erityisesti, kun niitä käytetään yhdessä muiden lääkkeiden kanssa. Näiden lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten ymmärtäminen on välttämätöntä, jotta voidaan parantaa hoidon laatua ja välttää ei-toivottuja sivuvaikutuksia.

Erityisesti topiramaatti, levetirasetam ja pregabaliini ovat esimerkkejä uusista lääkkeistä, jotka tarjoavat vaihtoehtoja perinteisille epilepsialääkkeille. Topiramaatti, joka vaikuttaa monella mekanismilla, kuten estämällä glutamaatin vapautumista ja tehostamalla GABA:n vaikutuksia, on saanut huomiota sen tehokkuuden ja laajan käyttöalueen vuoksi. Kuitenkin sen farmakokinetiikka, kuten se, kuinka nopeasti ja tehokkaasti se metaboloituu elimistössä, voi vaihdella suuresti potilaiden välillä. Tämä korostaa yksilöllisen hoidon merkitystä, erityisesti eri ikäryhmissä ja erityistilanteissa, kuten raskauden aikana.

Levetirasetam on toinen uudempi AED, joka on saavuttanut suosiota sen yksinkertaisemman farmakokinetiikan vuoksi. Se ei ole voimakkaasti metaboloitunut maksan kautta, mikä tekee siitä vähemmän altis lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten ongelmille. Tämä on erityisen tärkeää, kun käytetään lääkkeitä, jotka voivat vaikuttaa maksan entsymaattiseen toimintaan, kuten fenytoiinia tai karbamatsepiinia. Levetirasetam voi myös aiheuttaa psykiatrisia sivuvaikutuksia, kuten ahdistusta ja käyttäytymismuutoksia, erityisesti lapsilla. Tästä syystä sen käyttö vaatii huolellista seurantaa ja arviointia.

Pregabaliini, joka toimii GABA-A-reseptorin kautta ja estää kalcium-kanavien toimintaa, on noussut esiin erityisesti sen kyvystä hallita osittaisia epilepsioita ja kivunhoitoa. Vaikka pregabaliini on yleensä hyvin siedetty, sen käytön yhteydessä on havaittu mahdollisia sivuvaikutuksia, kuten huimausta ja uneliaisuutta. Tämän lääkkeen farmakokinetiikka, erityisesti sen kyky läpäistä veri-aivoeste, on merkittävä tekijä sen vaikutuksessa keskushermostoon.

Toinen tärkeä näkökulma on lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten arviointi. Esimerkiksi suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet voivat vaikuttaa toisen sukupolven epilepsialääkkeiden, kuten lamotrigiinin ja topiramaatin, tehoon. Tämä johtuu siitä, että monet AED-lääkkeet voivat aktivoida maksan entsyymejä, mikä puolestaan voi nopeuttaa muiden lääkkeiden, kuten ehkäisytablettien, metaboliaa. Tämän vuoksi naisten, jotka käyttävät sekä epilepsialääkkeitä että ehkäisyvalmisteita, tulee keskustella lääkärin kanssa mahdollisista riskitekijöistä ja vaihtoehtoisista ehkäisymenetelmistä.

Topiramaatin ja muiden AED-lääkkeiden yhteisvaikutuksia ja turvallisuutta on tutkittu laajasti. Esimerkiksi topiramaatin vaikutus hapetusalijäämiin ja sen mahdollinen rooli glaukooman kehittymisessä on aiheuttanut huolta. Kuitenkin tämän lääkkeen käyttö on osoittautunut tehokkaaksi monilla potilasryhmillä, erityisesti niillä, joilla on osittaisia tai yleistyneitä epileptisiä kohtauksia. Toisaalta levetirasetam on osoittautunut tehokkaaksi erityisesti neonataaleissa epileptisissä kohtauksissa, ja sen käyttöä on tutkittu myös pienillä lapsilla ja imeväisillä.

Farmakokinetiikan ymmärtäminen on erityisen tärkeää, kun tarkastellaan AED-lääkkeiden pitkäaikaiskäyttöä. Yhteisvaikutukset voivat ilmetä hidastuneina lääkkeen poistumisnopeuksina tai elimistön reaktioina, jotka voivat vähentää hoidon tehokkuutta tai lisätä haittavaikutusten riskiä. Esimerkiksi levetirasetam ja gabapentiini voivat aiheuttaa synergiaa tietyissä farmakodynaamisissa profiileissa, jolloin ne voivat yhdessä tehokkaammin estää epileptisten kohtauksien syntymistä.

Epilepsian hoidossa on olennaista ymmärtää, että yksilölliset erot ja lääkkeiden vuorovaikutukset voivat merkittävästi vaikuttaa hoitotuloksiin. Tämä on erityisen tärkeää potilaille, jotka käyttävät useita lääkkeitä samanaikaisesti. Lääkkeiden yhteisvaikutusten hallinta on keskeinen osa hoidon optimointia, ja jatkuva seurantaa on tarpeen, jotta voidaan arvioida, kuinka hyvin lääkeaineet toimivat yhdessä ja mitä mahdollisia haittavaikutuksia voi esiintyä.

Miten kehityksellinen farmakodynamiikka vaikuttaa lääkkeiden tehoon ja käyttöön lapsilla ja vastasyntyneillä?

Lääkkeiden järkevä käyttö perustuu niiden farmakokineettisten (PK) ja farmakodynaamisten (PD) ominaisuuksien tuntemukseen. Näiden ominaisuuksien välisen suhteen ymmärtäminen on keskeistä lääkereaktion ja -hoidon optimoinnissa sekä väestötasolla että yksilöillä. Tämä suhde määräytyy monien tekijöiden, kuten iän, genotyypin, samanaikaisten sairauksien ja muiden lääkkeiden vaikutuksesta. Vain perusteellinen ikäriippuvaisten PK–PD-suhteiden ymmärtäminen voi määritellä optimaaliset lääkeannokset pediatriselle väestölle.

Vaikka useimmat solujen ja fysiologisten prosessien sekä reseptorien rakenteet ovat samanlaisia kaikilla nisäkkäillä, iästä ja kehitysvaiheesta riippumatta, biologisten järjestelmien rakenteelliset ja funktionaaliset ominaisuudet kehittyvät jatkuvasti syntymästä aikuisuuteen. Samalla, kun lääkkeiden aineenvaihdunta ja muut PK:ta vaikuttavat fysiologiset prosessit kehittyvät, kehittyminen vaikuttaa myös terapeuttisiin kohteisiin ja reseptoreihin, jotka säätelevät lääkkeen toimintaa ja vastausta.

Kehityksellinen farmakodynamiikka tutkii biologisten järjestelmien rakenteen ja toiminnan ikäriippuvaista kypsymistä ja sen vaikutusta lääkkeiden tehoon. Ikäriippuvaiset muutokset lääkkeen tehoissa ja vaikuttavuudessa voivat johtua reseptorin affiniteetin, tiheyden tai signaalin siirron muutoksista. Vaikka farmakologinen vastaus voidaan ennustaa samaksi lapsilla, sen voimakkuus ei välttämättä ole sama. Joissakin tapauksissa reseptorit tai välittäjät voivat puuttua kokonaan, jolloin ei havaita mitään reaktiota. Toisissa tapauksissa muutos vastauksessa johtuu muutoksista biokemiallisessa reitissä, joka on alempana järjestelmässä.

Valitettavasti kehityksellisen farmakodynamiikan tutkimuksia on vähän verrattuna farmakokineettisten tutkimusten määrään. Eläinkokeet tarjoavat arvokkaita tietoja kehityksellisen farmakodynamiikan ymmärtämisessä, erityisesti juoksentelu- ja nuorten eläinmallien avulla. Nämä mallit voivat auttaa ymmärtämään ihmisten biologisten järjestelmien kypsymistä ja sen vaikutusta sekä sairauksien kulkuun että lääkereaktioihin vastasyntyneistä murrosikään ja aikuisuuteen. Eläinmallien tutkimukset, erityisesti rottien ja muiden nisäkkäiden kanssa, ovat kuitenkin melko harvinaisia ja niiden hyödyllisyys on rajallinen, koska eläinten ja ihmisten kehitysvaiheiden vertailu ei ole yksinkertaista. Esimerkiksi rottien 7. - 13. elämännukkelehtipäivää voidaan pitää ihmisen täysiaikaisen vastasyntyneen kehitysvaiheen kanssa jollain tavalla vertailukelpoisena, mutta eroavat lajeittaiset kehitysvauhdin erot tekevät vertailusta epäluotettavaa.

Lapset, erityisesti vastasyntyneet, ovat erityisen vaikea tutkimusryhmä, sillä tutkimuksiin liittyy eettisiä haasteita ja käytännön rajoituksia. Lasten tutkimuksissa on usein puutteita verrattuna aikuisten tutkimuksiin, ja tietyt tutkimukset voivat olla erityisen haasteellisia eettisten syiden vuoksi, kuten lasten suostumuksen hankkiminen ja biologisten näytteiden rajoitukset. Tutkimuksissa terveiden lasten vertailu vakavasti sairaiden lasten kanssa on rajoitettua, sillä terveiden lasten osallistuminen on eettisesti kyseenalaista.

Lääketeollisuus ja viranomaiset ovat kuitenkin laatineet ohjeistuksia, jotka auttavat kliinisten tutkimusten tehokkuuden parantamisessa ja mahdollistavat tarvittavien tietojen keräämisen lääkekehityksestä pediatrisessa väestössä. Ohjeet määrittelevät myös, milloin aikuisista saatuja tietoja voidaan käyttää lapsille tarkoitettujen lääkkeiden kehittämisessä. Kuitenkin on erittäin harvinaista, että aikuisille kehitetyt lääkkeet voitaisiin suoraan siirtää lapsille, koska pediatrisille väestöille ei ole olemassa yleisesti validoituja biomarkkereita.

Farmakodynaamisen vastauksen määrittäminen pediatrisilla potilailla on erityisen haastavaa, koska ei ole olemassa vakiintuneita normaaleja viitearvoja terveillä lapsilla, eikä täsmällisiä ikäkohtaisia PD-päätteitä ole kehitetty. Eri ikäisille lapsille ja nuorille suunnatut PD-mittarit ovat tärkeä osa kehityksellistä farmakodynamiikkaa, mutta niiden kehittäminen on edelleen kesken. Täsmällisten PD-tulosten puute johtaa merkittäviin tietoaukkoihin ja tekee lasten lääkekehityksestä erityisen haastavaa.

Esimerkiksi lasten ja nuorten lääkkeiden käytössä keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet, kuten psykotrooppiset lääkkeet, ovat erityisen mielenkiintoisia. Lasten masennuksen hoidossa antidepressantteja käytetään, mutta tutkimukset ovat osoittaneet, että vain tiettyjen lääkkeiden, kuten fluoksetiinin, teho on merkittävästi suurempi kuin plasebohoidon tai muiden lääkkeiden käytön. Tämä ero johtuu osittain neurokemiallisten järjestelmien, kuten serotoniinin ja noradrenaliinin kypsymisestä eri aikaisessa vaiheessa.

Lääkkeen tehoon ja turvallisuuteen vaikuttavat niin monet tekijät, että näiden vaikutusten arvioiminen ei ole yksinkertaista ja vaatii jatkuvaa tutkimusta ja mallintamista. Biologisten järjestelmien kypsymisen ja lääkkeiden toiminnan välinen vuorovaikutus vaatii tarkempia, ikäkohtaisia ja kehityksellisesti tarkempia mittareita, jotka vastaavat lasten ja nuorten erityistarpeita ja auttavat luomaan parempia hoitokäytäntöjä.

Inhalaatiojärjestelmien eroavuudet ja niiden vaikutus lääkkeen toimitukseen keuhkoihin

Inhalaattorilaitteet tuottavat aerosolisumuja, jotka eroavat toisistaan partikkeleiden koon, muodon ja jakautumisen suhteen. Kaikki laitteet luovat heterodispersoituneita aerosolisumuja, jotka määritellään massan keskimääräisellä aerodynaamisella halkaisijalla (MMAD). Aikuisilla, jotka hengittävät spontaanisti, yli 10 μm kokoiset partikkelit laskeutuvat orofaryngeaalialueelle, 5-10 μm kokoiset partikkelit jäävät henkitorveen ja suuriin keuhkoputkiin, 1-5 μm kokoiset partikkelit menevät alempiin hengitysteihin (jotka tunnetaan hengitettävänä osuutena), ja alle 0,5 μm kokoiset partikkelit toimivat kaasuna ja voidaan uloshengittää. Harvat inhalaatiolaitteet tuottavat aerosoleja, joilla on sama MMAD, joten lääkkeen annos, joka päätyy keuhkoihin, voi vaihdella merkittävästi laitteiden välillä (esimerkiksi suihke-inhalaattori verrattuna DPI-laitteisiin) ja jopa saman laitteen eri valmistajien välillä.

Annossuositukset perustuvat yleensä laitteen tyyppiin, mutta eivät heijasta sitä, kuinka suuri osa lääkkeestä oikeasti päätyy keuhkoihin. Nebulisaattoreiden annos määritellään sen mukaan, kuinka paljon lääkettä on laitettu laitteeseen. MDI- ja SMI-laitteiden annos puolestaan perustuu siihen, kuinka paljon lääkettä saapuu potilaan suuhun laitteen aktivoitumisen jälkeen Yhdysvalloissa ja kuinka paljon lääkettä poistuu purkista muissa maissa. DPI-laitteissa annos on se, joka on hengitettävissä aktivoimisen jälkeen, esimerkiksi annoksen puhkaisemisen, kapselin rikkomisen tai annoksen poistamisen jälkeen.

MDI-laitteet (metallisuihke-inhalaattorit) ovat käytetyimpiä toimituslaitteita niiden kannettavuuden ja helppokäyttöisyyden vuoksi. MDI-laitteet ovat kokeneet merkittäviä muutoksia vuoden 1993 jälkeen Montrealin pöytäkirjan ja vuonna 1990 voimaan tulleen Puhtaan ilman lain myötä, joilla pyrittiin lopettamaan otsonikerrosta tuhoavien kloorifluorihiilivetyjen (CFC) käyttö. CFC:tä sisältäneet MDI-laitteet poistettiin markkinoilta vuoden 2013 loppuun mennessä, ja tilalle otettiin hiilidioksidia sisältävät HFA-propelantit. Tämän myötä joillakin inhalaattoreilla, kuten beklometasonidipropionaatti, on parantunut keuhkojen lääketoimitus huomattavasti, jopa 50-60 % aikuisilla ja lapsilla, verrattuna vanhan CFC-laitteen 4-10 % toimitukseen.

MDI-laitteet ovat kuitenkin vaikeimpia käyttää, sillä ne vaativat hyvää koordinointia aktivoitumisen ja syvän, hitaasti suoritettavan hengityksen välillä. Monilla potilailla on vaikeuksia tämän koordinoinnin kanssa, mikä heikentää lääkkeen toimitusta keuhkoihin. Tämän ongelman ratkaisemiseksi on kehitetty välineitä, kuten venttiilitaskuja (VHC), jotka helpottavat hengityksen ja aktivoitumisen yhteensovittamista. VHC-laitteet voidaan liittää MDI-laitteisiin, ja venttiilin avulla ilman virtaus tapahtuu vain hengityksen aikana, estäen ilman virtaamisen ulos uloshengityksen aikana. Tämä mahdollistaa nuorempien potilaiden hengittää normaalisti naamion tai suukappaleen kautta, kun aikuinen aktivoivat laitteen. Vaikka tämä menetelmä on osoittautunut tehokkaaksi useissa kliinisissä kokeissa, on syytä huomata, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ei ole hyväksynyt MDI+VHC-yhdistelmää.

VHC-laitteet voivat myös vaikuttaa merkittävästi lääkkeen toimitukseen. Esimerkiksi yksi VHC voi parantaa lääkkeen toimitusta yhdestä MDI-tuotteesta, mutta heikentää toisenlaisen laitteen toimitusta. VHC-laitteiden käyttöön liittyy myös erityisiä ohjeita, kuten se, että inhalaattoria ei tulisi aktivoida useammin kuin kerran, koska useampi aktivointi voi heikentää lääkkeen toimitusta partikkelien koalesenssin vuoksi. Vanhat muoviset VHC-laitteet voivat myös kerätä staattista sähköä, mikä houkuttelee pienempiä hengitettävissä olevia partikkelia ja heikentää lääkkeen saatavuutta.

DPI-laitteet (kuivajauhe-inhalaattorit) kehitettiin Montrealin pöytäkirjan myötä, mutta FDA ei ole pitänyt niitä vaihtoehtona CFC-pohjaisille MDI-laitteille. Ne ovat kuitenkin helpompia potilaille opetettaviksi ja niihin liittyy vähemmän virheitä. DPI-laitteet edellyttävät nopeaa ja syvää hengitystekniikkaa ja tuottavat optimaalista lääketoimitusta vähintään 60 L minuutissa. Vaikka tämä nopea hengitys ei ole optimaalinen lääkkeen toimitukselle perifeerisiin hengitysteihin, se auttaa hajottamaan suurempia lääkepartikkelien kokoonpanoja. DPI-laitteiden toimivuus on kuitenkin riippuvainen laitteen tyypistä ja sisäisestä vastuksesta.

SMI-laitteet (pehmeä sumu-inhalaattorit) tulivat markkinoille Euroopassa vuonna 2004. Ne eroavat MDI-laitteista siinä, että ne vaativat aktiivisuutta ja hengityksen koordinaatiota, mutta niiden avulla saadaan pehmeämpi sumu, joka voi parantaa lääkkeen toimitusta. SMI-laitteet voivat saavuttaa jopa 75 %:n lääkkeen toimituksen pienille partikkelikoille, joiden MMAD on alle tai yhtä suuri kuin 5,8 μm, ja niillä on pidempi suihkun kesto. Tämä voi antaa potilaalle paremman mahdollisuuden koordinoida hengityksensä laitteen käytön kanssa.

Nebulisaattorit ovat hyväksyttyjä lääkinnällisiä laitteita, joiden hyväksyntäprosessit eivät ole yhtä tiukkoja kuin geneeristen lääkkeiden. Ne ovat yksinkertaisia käyttää, koska potilaan ei tarvitse erikseen koordinoida hengitystä ja aktivaatiota, mutta ne vaativat ulkoisen ilmanlähteen, kuten kompressorin, eivätkä ole yhtä kannettavia kuin MDI- tai DPI-laitteet. Nebulisaattorit voivat kuitenkin tuottaa epätasaisia tuloksia, mikä on johtanut siihen, että MDI + VHC-yhdistelmä on suositeltu aerosoli-lääkkeiden toimitusmenetelmä vauvoille ja pikkulapsille.

Lääkkeen toimituksen laitteiden valinta ja niiden oikea käyttö ovat keskeisiä tekijöitä, jotka vaikuttavat siihen, kuinka tehokkaasti lääke päätyy keuhkoihin ja vaikuttaa halutulla tavalla. Potilaan ja laitteen välinen vuorovaikutus, oikea hengitystekniikka sekä laitteiden ominaisuudet, kuten partikkelikoostumus ja propellantti, ovat kaikki tärkeitä huomioon otettavia tekijöitä optimaalisen hoitotuloksen saavuttamiseksi.

Lääkkeiden käyttö vastasyntyneillä: Turvallisuus, annostelu ja seurantakäytännöt

Vastasyntyneiden lääkkeiden käyttö vaatii erityistä huomiota ja huolellista annostelun tarkastelua. Lääkkeiden turvallisuus ja tehokkuus vastasyntyneillä ovat vielä osittain tutkimuksen alla, ja monien lääkkeiden käytössä tarvitaan tarkkoja suosituksia sekä huolellista seurantaa.

Ranitidiinin ja muiden samankaltaisten lääkkeiden käyttöön liittyy huomattavaa vaihtelua eri sairaaloiden välillä. On tärkeää, että lääkkeitä käytetään mahdollisimman johdonmukaisesti ja perustuen luotettaviin satunnaistettuihin kontrolloituun tutkimuksiin. Tällä hetkellä ei ole vakiintunutta käytäntöä, ja tämä korostaa tarvetta kehittää edelleen näyttöön perustuvaa lähestymistapaa.

Tietyt lääkkeet, kuten rifampisiini (Rifadin), vaikuttavat kehon erityksiin muuttamalla niiden väriä punaiseksi tai oranssiksi. Tämä saattaa olla huolestuttavaa perheille, mutta on tärkeää ymmärtää, että tämä on lääkeaineen sivuvaikutus, eikä se ole vaarallista. Rifampisiiniä käytetään usein yhdessä vankomysiinin kanssa stafylokokkien infektioiden hoidossa. Tällöin lääkkeiden yhteiskäyttö voi parantaa hoitotuloksia, mutta samalla on tärkeää seurata maksan entsyymien, verenkuvan ja muiden elintoimintojen tilaa.

Erityisesti neonataalipotilaille, joilla voi olla maksan tai munuaisten vajaatoimintaa, annostelua täytyy säätää varoen. Esimerkiksi rokuroniumi, joka on lihasrelaksantti, voi vaikuttaa pidempään vastasyntyneillä verrattuna vanhempiin lapsiin, ja sen käyttöön liittyy myös histamiinin vapautumisen riski suurilla annoksilla. Tämän vuoksi on tärkeää, että lääkitystä annetaan tarkasti määrätyllä aikavälillä ja annostuksella.

Sildenafil (Revatio), jota käytetään keuhkoverenpainetaudin hoidossa, on lääke, jonka annostus vaihtelee huomattavasti, ja sen optimaalinen annostus neonataaleille on vielä tutkinnan alla. Lääkkeen käyttö vaatii tarkkaa verenpaineen seurantaa sen vasodilatoivien vaikutusten vuoksi. Tämän lisäksi, koska se metaboloituu cytochrome P450 -entsyymijärjestelmässä, se voi vaikuttaa muiden lääkkeiden, kuten diureettien ja antibioottien, tehoon.

Neonataaleilla on myös lisääntynyt riski tietyille lääkkeiden sivuvaikutuksille, kuten veren hyytymishäiriöille ja elinten vajaatoiminnalle. Esimerkiksi ticarcilliini/clavulaanihappo (Time ntin) on antibiootti, jonka käyttöä voidaan rajoittaa tietyissä sairaaloissa, ja sen annostelua tulee säätää erityisesti munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä.

Sodium bikarbonaatti, jota käytetään erityisesti happo-emästasapainon korjaamiseen, voi aiheuttaa kudosnekroosia, jos sitä annostellaan liian nopeasti tai virheellisesti. Sitä ei saa käyttää kalsiumia sisältävien liuosten kanssa, koska ne voivat muodostaa saostumia. Tämän vuoksi sen käyttöön on kiinnitettävä erityistä huomiota, ja sitä tulisi annostella vain erikseen omilla infuusiolinjoillaan.

Tarkka seuranta ja annostelu ovat elintärkeitä neonataalipotilaiden hoidossa, sillä jopa pienetkin poikkeamat voivat johtaa vakaviin komplikaatioihin. Esimerkiksi vancomycin (Vancocin) on tehokas antibiootti, mutta sen käyttö vaatii huolellista seurantaa erityisesti vastasyntyneillä. Tavoitteena on saavuttaa tietyt huipputasot ja minimoida lääkkeen toksisuus. Näiden lääkkeiden käyttöön liittyy myös erityisvaatimuksia, kuten annostuksen säätäminen synnynnäisistä sairauksista tai elinten vajaatoiminnasta kärsiville lapsille.

On myös tärkeää huomioida, että neonataalipotilaat, joilla on maksasairauksia, saattavat metaboloida lääkkeitä hitaammin tai nopeammin, mikä voi vaikuttaa lääkeaineiden tehokkuuteen ja turvallisuuteen. Näiden erojen ymmärtäminen on olennainen osa lääkkeiden käytön hallintaa.

Tämän vuoksi neonataalien lääkehoito vaatii erityistä varovaisuutta, jatkuvaa seurantaa ja tarkkaa annosteluohjeiden noudattamista. Lääkehoitoa suunniteltaessa on otettava huomioon potilaan ikä, paino, terveydentila ja mahdolliset sairaudet. Lääkäreiden tulee olla erityisen varovaisia, jotta voidaan estää mahdolliset haittavaikutukset ja varmistaa, että lääkehoito on sekä turvallista että tehokasta.

Mikä on säikeen ulottuvuuden puolikontinuiteetti ja sen merkitys projektiviivisten morphismien yhteydessä?
Miksi taidehistorian suurimmat mestarit keskittyivät luontoon ja sen yksityiskohtiin?
Mikä rooli ulkomaisilla valtiolla on Yhdysvaltain vaaleissa ja milloin se on säädeltyä?