Miten antibioottiresistenssi kehittyy ja miksi synteettiset antibiootit ovat tärkeitä?

Antibioottiresistenssi on ilmiö, jossa bakteerit muuttuvat vastustuskykyisiksi antibiooteille, mikä heikentää lääkkeiden tehoa. Resistenttien bakteerikantojen löytyminen ajoittuu jo antibioottien käyttöönottoa edeltäviin vuosiin, kuten penisilliinin kohdalla resistenssiä havaittiin jo vuonna 1940, kolme vuotta ennen kuin se tuli laajasti käyttöön. Resistenssin kehittymisen nopeus vaihtelee antibiootin mukaan; esimerkiksi vancomycin-resistenssin kehittyminen on ollut suhteellisen hidasta verrattuna muihin antibiootteihin.

Resistenssin mekanismit voidaan jakaa kahteen päätyyppiin: ensinnäkin bakteeri voi muuttaa antibiootin kohdetta niin, että antibiootti ei enää kykene vaikuttamaan siihen. Toiseksi antibiootin pitoisuus bakteerisolussa voi laskea alle minimikasvua estävän pitoisuuden (MIC), jolloin antibiootin vaikutus heikkenee merkittävästi. Tämä pitoisuuden lasku voi tapahtua kolmella eri tavalla: antibiootin pääsyn estäminen solukalvon läpi, antibiootin pumppaaminen ulos solusta tai antibiootin kemiallinen muokkaaminen ja inaktivointi entsymaattisesti ennen sen sitoutumista kohteeseensa.

Bakteerien solurakenteiden erot vaikuttavat resistenssin kehittymiseen. Gram-positiivisilla bakteereilla on yksi solukalvo, kun taas gram-negatiivisilla on kaksi kalvoa, mikä antaa gram-negatiivisille bakteereille luonnollisen vastustuskyvyn monia antibiootteja vastaan. Lisäksi kalvoissa olevat spesifiset porit säätelevät molekyylien kulkua, ja antibiootin varauksen yhteensopimattomuus näiden porttien kanssa voi johtaa resistenssiin. Esimerkiksi penisilliinin vaikutus gram-negatiivisiin bakteereihin liittyy tähän mekanismiin, samoin kuin tetrasykliinien resistenssi perustuu antibiootin pumppaamiseen ulos solusta.

Semisynteettiset antibiootit ovat kemiallisesti muokattuja luonnon antibiootteja, joiden tavoitteena on parantaa antibiootin ominaisuuksia, kuten laajentaa vaikutusalaa, vähentää sivuvaikutuksia, pidentää säilyvyyttä tai hidastaa resistenssin kehittymistä. Tetrasykliini oli ensimmäinen semisynteettinen antibiootti, jonka valmistus aloitettiin katalyyttisellä vedyn lisäämisellä. Penisilliiniä on muokattu useilla tavoilla, kuten amoksisilliini ja ampisilliini, jotka ovat tehokkaita sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereja vastaan, toisin kuin alkuperäinen penisilliini G.

Methisilliini on erityisen tärkeä semisynteettinen penisilliini, koska se on resistentti beetalaktamaasientsyymien hajotukselle, mikä tekee siitä tehokkaan penicillinille resistenttejä bakteereja vastaan. Kuitenkin methisilliiniresistenssin, erityisesti MRSA:n (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), yleistyminen on nykyään suuri terveysuhka.

Täysin synteettiset antibiootit, kuten sulfonamidit, ovat ihmiskeemiallisesti valmistettuja lääkkeitä, jotka eivät perustu luonnon antibiootteihin. Sulfonamidit löydettiin 1930-luvulla kokeiltaessa erilaisia väriaineita bakteerien kasvun estämiseksi. Prontosil, eräs väriaineista, osoittautui tehokkaaksi eläinkokeissa, vaikka se ei vaikuttanut bakteereihin koeputkessa. Tämä johtui siitä, että eläimen elimistössä prontosil hajotettiin aktiiviseksi sulfanilamidiksi. Tämä havainto oli merkittävä, koska useimmat antibiootit testataan ensin in vitro -menetelmällä, jolloin sulfonamidien tehokkuus olisi jäänyt huomaamatta. Myöhemmin kehitettiin useita muita synteettisiä antibiootteja, kuten trimetopriimi ja nalidiksihappo.

Luonnon antibiootit ovat olleet olemassa miljoonia vuosia, ja niiden aiheuttamiin resistenssigeeneihin on kehittynyt mutaatioita pitkän ajan kuluessa. Nämä geenit voivat siirtyä bakteerien välillä ja levitä resistenssiä. Synteettiset antibiootit ovat kuitenkin suhteellisen uusia, vain noin 90 vuoden ikäisiä, eivätkä bakteerit ole ehtineet kehittää laajasti perittyjä resistenssigeenejä näitä vastaan. Siksi uusien synteettisten antibioottien kehittäminen on lääkeyhtiöille houkuttelevaa, vaikka tällä hetkellä uusia synteettisiä antibiootteja on tarjolla niukasti.

On tärkeää ymmärtää, että antibioottiresistenssin hallinta vaatii monipuolista lähestymistapaa. Resistenssin kehittymisen hidastamiseksi ei riitä pelkkä uusien antibioottien kehittäminen, vaan myös olemassa olevien antibioottien vastuullinen käyttö on välttämätöntä. Lisäksi resistenssimekanismien tunteminen auttaa suunnittelemaan tehokkaampia lääkkeitä ja hoitostrategioita. Bakteerien solurakenteen ja biokemian ymmärtäminen antaa syvällisen kuvan resistenssin dynamiikasta, mikä on välttämätöntä taudinaiheuttajien voittamiseksi.

Miten bakteerit kehittävät vastustuskykyä antibiooteille ja miksi tämä on tärkeää ymmärtää

Bakteerit voivat kehittää vastustuskykyä antibiooteille monin eri tavoin, mikä tekee infektioiden hoidosta entistä haastavampaa. Antibioottiresistenssin kehittyminen on prosessi, jossa bakteerit hankkivat tai kehittävät ominaisuuksia, jotka estävät antibioottien tehokkuuden. Yksi yleisimmistä mekanismeista on antibioottien muokkaaminen bakteerien solussa, mikä estää lääkkeen toimintaa. Tämä tapahtuu usein geeneillä, jotka koodaavat antibiootin muokkaavia entsyymejä, kuten asetyylitransferaasit, fosfotransferaasit ja nukleotiditransferaasit. Näiden entsyymien tehtävä on muokata antibioottien rakenteita niin, että ne eivät enää sitoudu tehokkaasti ribosomiin tai eivät pääse soluun yhtä helposti kuin alkuperäiset molekyylit.

Yksi tunnetuimmista antibiooteista, jotka ovat alttiita tälle resistenssille, on streptomysiini. Streptomysiinin vastustuskyky liittyy usein 16S rRNA:n rakenteen muutoksiin, erityisesti 530-nukleotidiin, joka on tärkeä osa aminoasyyli-tRNA:n sitoutumissivustaa. Muutokset tässä alueessa estävät vety-sidosten muodostumisen, joka on olennainen osa ribosomin oikeanlaista toimintaa, ja näin streptomysiini ei enää kykene estämään proteiinisynteesiä bakteerisoluissa. Tämä ilmiö on erityisesti merkittävä, koska bakteerit voivat nopeasti levittää tällaisia vastustuskykyyn liittyviä geenejä, jotka voivat olla osana geeni-kasetteja integroineissa elementeissä, kuten integroineissa [15].

Bakteerit voivat myös kehittää vastustuskykyä aminoglykosideille, kuten amikasiinille, joka on muokattu kanamysiinistä. Amikasiinin suurempi aminohappoketju estää resistenssin kehittymistä estämällä tavanomaisia muokkauksia, kuten asetylaatiota ja fosforylaatiota, jotka estäisivät lääkkeen sitoutumista bakteerien ribosomiin. Tästä huolimatta on raportoitu tapauksia, joissa bakteerit ovat kehittäneet vastustuskykyä amikasiinille. Tällaiset vastustuskykymuodot voivat liittyä mutaatioihin, jotka vaikuttavat ribosomin S12-proteiiniin tai rrs-geenin 530- ja 915-alueisiin, jotka ovat tärkeitä antimikrobisten vaikutusten kannalta [16].

Tetrasykliinit ovat toinen suuri antibioottiryhmä, joka estää proteiinisynteesiä bakteereissa. Nämä antibiootit sitoutuvat ribosomin 30S-alayksikköön ja estävät aminoasyyli-tRNA:n liittämisen A-sivustalle, joka on keskeinen proteiinisynteesissä. Vaikka tetrasykliinit voivat sitoutua sekä prokaryoottisiin että eukaryoottisiin ribosomeihin, niiden toiminta on valikoivaa bakteereja kohtaan, koska ne siirtyvät aktiivisesti bakteerisolujen läpi, mikä takaa niiden korkean pitoisuuden bakteerisoluissa. Eukaryoottisissa soluissa tetrasykliinit eivät keräänny yhtä tehokkaasti, joten niiden ribosomit eivät ole alttiita antibiootin vaikutuksille tavanomaisissa hoitoannoksissa.

Vastustuskyky tetrasykliineille voi kehittyä kahdella tavalla: joko kohteen, eli ribosomin 30S-alayksikön, mutaatioiden kautta tai geenejä hankkimalla, jotka koodaavat resistenssiä aiheuttavia entsyymejä. Yleisin resistenssimekanismi on antibiootin poistaminen solusta aktiivisen kuljetuksen avulla. Esimerkiksi tetA-geeni koodaa 41 kDa kokoista transmembraaniporttia, joka kuljettaa tetrasykliiniä solusta ulos, vähentäen antibiootin pitoisuutta solussa ja siten sen vaikutusta. Tällainen resistenssi on riippuvainen energiasta, joka saadaan protonigradientista bakteerisolun sisällä.

Tetrasykliineille kehitetty vastustuskyky voi olla laajalle levinnyt, koska useimmat tetrasykliinit vaikuttavat samalla tavalla. Usein vastustuskyky johtaa siihen, että bakteerit voivat kehittää vastustuskykyä kaikille tetrasykliineille samanaikaisesti. Tämän vuoksi tetrasykliineihin liittyvät resistenssigeenit, kuten TetA, TetB ja TetC, voivat olla hyvin laajalle levinneitä eri bakteerilajeissa.

Vaikka resistenssin kehittyminen onkin huolestuttavaa, on tärkeää ymmärtää, että antibioottiresistenssin kehittymisen estämiseksi on olemassa keinoja. Yksi tärkeimmistä on antibioottien järkevä ja rajoitettu käyttö. Mitä useammin antibiootteja käytetään, sitä suurempi on resistenssin kehittymisen riski. On myös tärkeää, että antibiootteja ei käytetä ilman asianmukaista diagnoosia ja ohjeistusta, koska väärä käyttö voi edistää resistenssin kehittymistä.

Mitä tulee amikasiiniin, sen käyttöä on rajoitettu, jotta estetään resistenssin kehittyminen. Amikasiinin kehityksessä on pyritty hidastamaan resistenssin kehittymistä, mutta sen käyttöön liittyy edelleen riskejä. Mikäli mutaatioita esiintyy rrs-geenissä, tämä voi johtaa vastustuskykyyn amikasiinia vastaan, mikä tekee hoidon vähemmän tehokkaaksi.

Tetrasykliinit ja aminoglykosidit ovat vain kaksi esimerkkiä siitä, miten antibioottiresistenssi voi kehittyä. Bakteerit pystyvät jatkuvasti mukautumaan ympäristönsä muutoksiin ja kehittämään uusia mekanismeja vastustaa antibiootteja. Tästä syystä on tärkeää seurata tarkasti bakteerien käyttäytymistä ja kehittää uusia antibiootteja, jotka voivat estää resistenssin kehittymisen.

Miksi proteiinisynteesin estäjien kehitys on kriittistä antibioottiresistenssin aikakaudella?

Proteiinisynteesi on elintärkeä prosessi kaikille elävillä organismeille, ja se tarjoaa monia mahdollisuuksia antibioottien kehittämiselle. Monilla antibiooteilla, kuten fusidiinihapolla ja mupirotsiinilla, on ainutlaatuinen kyky estää bakteerien proteiinisynteesiä, mutta niiden toiminnan ymmärtäminen voi avata uusia mahdollisuuksia tulevaisuuden hoitomuotoihin. Bakteerit ovat kuitenkin erikoistuneet kehittämään vastustuskykyä jopa uusimmille lääkkeille, mikä tekee tämän tutkimusalueen jatkuvasta kehittämisestä erityisen tärkeää.

Fusidiinihappo on yksi antibiooteista, jotka estävät proteiinisynteesiä estämällä ribosomin liikkumista mRNA:n pitkin. Tämän prosessin aikana elongaatiofaktori EF-G, joka on GTPaasina toimiva proteiini, tarjoaa tarvittavaa energiaa tRNA:n siirtämiselle ribosomin A-paikasta P-paikkaan. Fusidiinihappo estää tämän liikkeen estämällä EF-G:n poistumisen ribosomista GTP:n hydrolysoitumisen jälkeen. Kuitenkin bakteerien kehittäessä yksittäisiä mutaatioita fusA-geenissä, joka koodaa EF-G-proteiinia, voi syntyä vastustuskyky fusidiinihapolle. Tämä mekanismi on erityisen kiinnostava, koska Yhdysvalloissa fusidiinihappoa ei ole käytetty yhtä laajalti kuin muissa maissa, joten siellä resistenttejä bakteereja on vähemmän.

Mupirotsiinilla on hieman erilainen mekanismi. Se ei estä proteiinisynteesiä sitoutumalla suoraan ribosomiin, vaan estää isoleusiini-tRNA-syntetaasin toiminnan. Tämä entsyymi on vastuussa isoleusiinin ja sen tRNA:n liittämisestä yhteen, mikä on välttämätöntä proteiinisynteesille. Mupirotsiinilla on myös antifungaalinen vaikutus ja se estää Candida albicansin isoleusiini-tRNA-syntetaasin toimintaa. Mupirotsiinilla on etu muihin antibiootteihin verrattuna siinä, ettei sille ole kehittynyt ristiresistenssiä, koska sen toiminta perustuu ainutlaatuiseen mekanismiin. Kuitenkin resistenssiä voi kehittyä mutaatioiden seurauksena isoleusiini-tRNA-syntetaasissa tai vaihtoehtoisen entsyymin hankinnan myötä, joka ei ole herkistynyt mupirotsiinille.

Peptidyyli-deformylaasi (PDF) on toinen antibioottien kehittämisessä tutkittu kohde. Bakteerien proteiinit syntetisoidaan usein formyloidulla metioniinilla, joka toimii degradointisignaalina proteiinien N-päässä. Peptidyyli-deformylaasi poistaa formyyliryhmän, ja ilman tätä toimintaa bakteerien proteiinien kyky toimia on heikentynyt. Tämä on yksi niistä reaktioista, jotka ovat ainutlaatuisia bakteereille, mikä tekee PDF:stä erinomaisen kohteen antibioottien kehittämiselle. Vaikka useita PDF-estäjiä on löydetty, ei yksikään niistä ole vielä saanut hyväksyntää kliiniseen käyttöön. Tämä johtuu osittain siitä, että vaikka PDF:n estäjät voivat estää entsyymin toimintaa tehokkaasti, niiden bakteeriin tunkeutuminen ja aktivoituminen eivät ole aina optimaalisia. Actinoniini, luonnollinen hydroxamiinihapon johdannainen, on yksi potentiaalisimmista PDF-estäjistä, mutta sen kliininen käyttö odottaa vielä läpimurtoa.

Metioniini-aminopeptidaasi (MetAP) on toinen entsyymi, joka on tärkeä bakteerien proteiinien toiminnalle. MetAP poistaa metioniinin proteiinisynteesin jälkeen, ja sen toiminta on elintärkeää bakteerien soluelinten lokalisaatiolle ja proteiinien toiminnalle. MetAP:n estäjät voivat toimia antibiootteina, mutta niiden kehitys on hankalaa, koska MetAP:lla on vastine ihmisen soluissa. Esimerkiksi ihmisillä on kaksi MetAP-entsyymiä, jotka osallistuvat solujen lisääntymiseen ja kudosten korjaukseen. Tämä tekee MetAP:stä myös kiinnostavan kohteen syöpälääkkeiden kehittämisessä. Bakteerien MetAP:n estäminen voi kuitenkin olla tehokas tapa tappaa bakteereita, koska heidän eloonjäämisensä on riippuvainen vain yhdestä MetAP-geenistä.

Tulevaisuuden antibioottien kehitys on riippuvainen kyvystämme ymmärtää bakteerien proteiinisynteesin erityispiirteet ja hyödyntää niitä hoidoissa, jotka ovat sekä tehokkaita että kestäviä resistenssin kehittymisen kannalta. Tämä tutkimusalue on elintärkeä, sillä resistenttien bakteerikantojen yleistyminen on tehnyt monista perinteisistä antibiooteista tehottomia. Proteiinisynteesin estäminen, sen mekanismien ymmärtäminen ja uusia lääkeaineita kohdistavat kehitykset ovat avainasemassa tehokkaan antibioottien kehittämisessä, joka ei ainoastaan hoida infektioita, vaan myös estää bakteerien vastustuskyvyn kehittymistä.

Miten maat ympäri maailmaa vastaavat mikrobilääkeresistenssin uhkaan?

Maailman terveyskokous hyväksyi toukokuussa 2015 maailmanlaajuisen toimintaohjelman mikrobilääkeresistenssin torjumiseksi. Ohjelman päätavoitteena on turvata tartuntatautien hoidon ja ennaltaehkäisyn jatkuvuus. Maailman terveysjärjestö (WHO) kehotti jäsenvaltioitaan laatimaan kansalliset toimintasuunnitelmat vuoteen 2017 mennessä, noudattaen viittä päämäärää: lisätä tietoisuutta ja ymmärrystä mikrobilääkeresistenssistä, vahvistaa seurantaa ja tutkimusta, vähentää infektioiden esiintymistä, optimoida mikrobilääkkeiden käyttöä sekä lisätä investointeja uusiin lääkkeisiin, diagnostiikkaan, rokotteisiin ja muihin toimiin.

Yhdistyneessä kuningaskunnassa hallitus asetti vuonna 2019 tavoitteeksi vähentää ihmisten antibioottien käyttöä 15 prosentilla vuoteen 2024 mennessä ja elintarviketuotantoeläinten antibioottien käyttöä 25 prosentilla vuoteen 2020 mennessä. Yhdysvalloissa kuolemat sairaaloissa tapahtuvista antibioottiresistenteistä infektioista vähenivät 28 prosenttia vuosien 2012 ja 2017 välillä. Tähän vaikuttivat nopea diagnostiikka, ehkäisytoimet ja rokotteet erityisesti resistenttiä Streptococcus pneumoniae -bakteeria ja tuberkuloosia vastaan.

Silti resistenssin uhka ei ole poistunut. Neisseria gonorrhoeae -bakteerin resistentit kannat, laajakirjoista beetalaktamaasia tuottavat enterobakteerit sekä erytromysiinille resistentti A-ryhmän Streptococcus lisääntyvät yhteisötasolla, erityisesti Yhdysvalloissa.

Yhdysvaltain kansallinen toimintasuunnitelma (CARB, 2020–2025) keskittyy viiteen strategiseen tavoitteeseen: resistenttien bakteerien leviämisen hidastamiseen, resistenssin valvonnan tehostamiseen, diagnostisten testien kehittämiseen, uusien lääkkeiden ja rokotteiden tutkimukseen sekä kansainvälisen yhteistyön vahvistamiseen. Näiden tavoitteiden tueksi liittovaltion hallitus pyrkii vähentämään sekä sairaalainfektioita että yhteisöperäisiä infektioita ja tukemaan innovaatioita diagnostiikassa ja lääkekehityksessä.

Yhdysvaltain tautikeskuksen mukaan yli 2,8 miljoonaa antibioottiresistenttiä infektiota ja 35 000 kuolemaa tapahtuu maassa vuosittain. Kolme uhkatasoa – kiireellinen, vakava ja huolestuttava – kuvastavat resistenttien patogeenien riskejä. Erityisesti huomionarvoista on, että noin 30 % Yhdysvalloissa määrättävistä antibiooteista on epäasian