Ein bedeutender Bereich der Antibiotika-Forschung befasst sich mit der Hemmung der Zellwandsynthese in Bakterien, da die Zellwand ein essentielles Strukturelement für die Stabilität und Funktion von Bakterien ist. Diese Antibiotika wirken durch unterschiedliche Mechanismen und haben große therapeutische Relevanz. Zu den bekanntesten Antibiotika, die diesen Mechanismus nutzen, gehören Moenomycine, Lantibiotika wie Mersacidin und Vancomycin. Sie unterscheiden sich in ihrer Struktur, Wirkweise und den damit verbundenen Herausforderungen für ihre klinische Anwendung.

Moenomycine beispielsweise sind einzigartige Antibiotika, die durch die Hemmung des Enzyms Transglycosylase wirken. Dieses Enzym ist entscheidend für den Aufbau der Zellwand, insbesondere für die Verknüpfung von Zuckerbausteinen, die in die Peptidoglykanschicht der Zellwand eingebaut werden. Moenomycine binden an den aktiven Bereich des Enzyms, was die Synthese des Zellwandsubstrats verhindert und so das Wachstum der Bakterien stoppt. Ihre Struktur umfasst hydrophobe und hydrophile Teile, die in Wechselwirkung mit dem Enzym treten. Allerdings ist die Verwendung von Moenomycin beim Menschen aufgrund von Toxizität und schlechter Bioverfügbarkeit bislang nicht praktikabel. In Tieren wird es jedoch als Wachstumsförderer eingesetzt, wobei keine signifikante Resistenzbildung beobachtet wurde, da es im Darm nicht resorbiert wird.

Trotz der begrenzten klinischen Anwendung bieten Moenomycine Potenzial für die Entwicklung neuer Antibiotika. Forschungen zur Modifikation ihrer Struktur haben bereits vielversprechende Ergebnisse gezeigt, um Derivate zu schaffen, die auch beim Menschen eingesetzt werden können. Eine solche Modifikation könnte die Wirksamkeit von Moenomycin verbessern und eine breitere Anwendung ermöglichen, ohne die mit der herkömmlichen Form verbundenen Risiken.

Lantibiotika stellen eine weitere Gruppe von Antibiotika dar, die die Zellwandsynthese hemmen. Diese Peptid-Antibiotika werden ribosomisch synthetisiert und anschließend posttranslational modifiziert. Besonders hervorzuheben ist Mersacidin, ein Vertreter der Lantibiotika, der von einem Bacillus-Stamm isoliert wurde. Mersacidin hat sich als äußerst wirksam gegen gram-positive Bakterien wie Streptokokken, Staphylokokken und insbesondere gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)-Stämme erwiesen. Mersacidin bindet an Lipid II, ein Vorläufermolekül der Peptidoglykanschicht, und verhindert dessen Integration in die Zellwand, wodurch die bakterielle Zellwandbildung blockiert wird.

Im Gegensatz zu anderen Lantibiotika wie Nisin, das zusätzlich die Zellmembran destabilisiert, zeigt Mersacidin eine spezifische Hemmung der Zellwandsynthese, ohne die Membran zu beeinträchtigen. Dies führt zu einer gezielten Wirkung, die vor allem für die Behandlung von bakteriellen Infektionen von Bedeutung ist, bei denen andere Antibiotika versagen. Durch seine kompakte Struktur und die Fähigkeit, ohne eine bedeutende Membranstörung zu wirken, stellt Mersacidin eine vielversprechende Alternative zu traditionellen Antibiotika dar, insbesondere bei der Bekämpfung von resistenten Erregern.

Ein weiteres weit bekanntes Antibiotikum, das die Zellwandsynthese hemmt, ist Vancomycin. Vancomycin wurde erstmals in den 1950er Jahren entdeckt und hat sich als wirksam gegen eine Vielzahl von gram-positiven Bakterien erwiesen, insbesondere gegen Staphylococcus aureus, einschließlich der resistenten MRSA-Stämme. Es hemmt die Zellwandsynthese, indem es an das D-Ala-D-Ala-Terminalmolekül der Peptidoglykan-Vorläufer bindet. Diese Bindung verhindert die Bildung der Zellwand, was die Bakterien abtötet. Allerdings hat Vancomycin aufgrund seiner großen Molekülstruktur Schwierigkeiten, die äußere Membran von gram-negativen Bakterien zu passieren, und ist daher nur gegen eine begrenzte Anzahl von Erregern wirksam.

Vancomycin wird oft als "Antibiotikum der letzten Wahl" bei schwerwiegenden Infektionen eingesetzt, die durch multiresistente Erreger verursacht werden. Eine der Hauptnachteile von Vancomycin ist jedoch die hohe Toxizität und die begrenzte Gewebepenetration, was die Anwendung bei bestimmten Patienten erschwert. Trotz dieser Einschränkungen bleibt Vancomycin eine wertvolle Option, insbesondere bei Infektionen durch Enterokokken, die häufig in Krankenhäusern vorkommen und gegen viele andere Antibiotika resistent sind.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Entwicklung von Resistenzen gegen Antibiotika, die die Zellwandsynthese hemmen, ein fortlaufendes Problem darstellt. Während Vancomycin und Mersacidin derzeit eine relativ geringe Resistenzbildung aufweisen, kann sich dies mit zunehmendem Einsatz ändern. Die Forschung zur Entwicklung neuer Antibiotika, die auf die Zellwandsynthese abzielen, muss daher kontinuierlich fortgeführt werden, um eine wirksame Behandlung von bakteriellen Infektionen zu gewährleisten.

Ein weiterer Aspekt, der bei der Entwicklung von Antibiotika, die die Zellwandsynthese hemmen, berücksichtigt werden muss, ist die Toxizität und die Bioverfügbarkeit. Diese Eigenschaften spielen eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der Anwendbarkeit von Antibiotika im klinischen Bereich. Bei der Entwicklung neuer Derivate und modifizierter Antibiotika wie Moenomycinen ist es entscheidend, dass diese Substanzen so optimiert werden, dass sie bei ausreichender Wirksamkeit minimale Nebenwirkungen verursachen und gut vom Körper aufgenommen werden können. Auch die Stabilität der Verbindungen in Lösung und ihre Fähigkeit, die bakterielle Zellwand zu erreichen, sind von entscheidender Bedeutung.

Wie Antibiotika die Proteinsynthese Hemmen: Ein Blick auf Puromycin und Aminoglykoside

Puromycin bindet an die A-Stelle des Ribosoms und unterliegt einer peptidyltransferase Reaktion, bei der ein Protein mit einem Puromycin-Rest am Ende gebildet wird. Da Puromycin jedoch kein tRNA-Molekül besitzt, kann es sich nicht fest an die A-Stelle binden und auch nicht an die mRNA, da es über kein Anticodon verfügt. Dies führt dazu, dass verkürzte Proteine, die jeweils mit Puromycin enden, das Ribosom verlassen, ohne dass eine weitere Kettenverlängerung erfolgt. Zusätzlich verursacht Puromycin Schäden an Membranen. Das vorzeitig freigesetzte, verkürzte Protein kann in die Membran eingebaut werden, wodurch Kanäle entstehen, die die Membranen durchlässig machen. Dieser Mechanismus ähnelt dem der Aminoglykoside, die ebenfalls Membranschäden verursachen.

Aminoglykoside sind eine Gruppe von Antibiotika, die aus drei Zuckerringen bestehen, die durch glykosidische Bindungen miteinander verknüpft sind und mehrere Aminogruppen enthalten. Das erste Aminoglykosid, Streptomycin, wurde 1943 von Selman Waksman, Albert Schatz und Elizabeth Bugie an der Rutgers University aus dem Bodenbakterium Streptomyces griseus isoliert. Streptomycin besitzt einen Streptidin-Ring, während Kanamycin, Gentamicin und Neomycin Streptamin-Ringe enthalten. Amikacin ist ein semisynthetisches Derivat von Kanamycin, das entwickelt wurde, um die Entstehung von Resistenzen gegen das Antibiotikum zu verhindern. Spectinomycin, obwohl nicht direkt ein Aminoglykosid, wird aufgrund seiner Ähnlichkeit zu diesen oft in dieser Gruppe behandelt. Es wurde 1961 entdeckt und stammt aus Streptomyces spectabilis, aber auch viele andere Organismen, einschließlich Cyanobakterien und verschiedene Pflanzenarten, produzieren es.

Aminoglykoside werden heute nicht mehr für die Behandlung des Menschen eingesetzt, da sie toxisch für Nieren und Ohren sind. Diese Antibiotika enthalten mehrere Amino- und Guanidogruppen, die in physiologischem pH-Wert protoniert werden und so die Bildung von -NH₃⁺-Gruppen ermöglichen. Diese poly-kationischen Eigenschaften der Aminoglykoside helfen ihnen, an die negativ geladenen Phosphatgruppen der 16S rRNA in der A-Stelle der 30S Ribosomen-Untereinheit zu binden. Dadurch wird die Bindung der Aminoacyl-tRNA an die A-Stelle des Ribosoms verhindert, was die Proteinsynthese hemmt. Spectinomycin folgt dem gleichen Wirkmechanismus und blockiert die Proteinbiosynthese, indem es an die 30S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms bindet.

Neben den protonierten Aminogruppen haben auch andere strukturelle Merkmale der Aminoglykoside eine hohe Affinität für spezifische Regionen der bakteriellen rRNA, was ihre Wirksamkeit verstärkt. Es wurde jedoch auch festgestellt, dass die Bindungsaffinitäten der Aminoglykoside sowohl für prokaryotische als auch eukaryotische A-Stellen in der 16S rRNA des Ribosoms ähnlich sind. Studien zur Bindung von Aminoglykosiden an bestimmte Sequenzen in der Ribosomen-RNA haben konsistente Bindungsstellen für diese Antibiotika aufgezeigt, die in verschiedenen Studien überprüft wurden.

Die Hemmung der Proteinsynthese durch Aminoglykoside ist meist bakteriostatisch, jedoch sind sie unter bestimmten Bedingungen auch bakteriizid. Dieser Unterschied in der Wirkung hängt mit verschiedenen Mechanismen zusammen, die die bakterizide Aktivität von Aminoglykosiden erklären. Zu den vier Hauptmechanismen gehören: (1) Blockierung des Ribosoms, (2) Fehlübersetzung des genetischen Codes, (3) Membranschäden und (4) irreversibler Eintritt der Antibiotika in die Zelle. Diese vier Effekte tragen gemeinsam zur bakteriziden Wirkung bei. Bei niedrigen Konzentrationen (2 μg/ml) bindet Streptomycin hauptsächlich an Ribosomen, die sich in der Verlängerungsphase der Proteinbiosynthese befinden. Auf großen mRNAs können mehrere Ribosomen gleichzeitig an der Translation beteiligt sein, was als Polysomen bezeichnet wird. Das Antibiotikum verzerrt die Struktur der Ribosomen und führt zu einer Fehlübersetzung der Codons, da falsche Aminoacyl-tRNAs an die A-Stelle binden können, ohne dass ein passendes Codon in der mRNA vorhanden ist.

Bei höheren Konzentrationen (20 mg/ml) bindet Streptomycin an alle Ribosomen, einschließlich derjenigen, die sich in der Initiationsphase befinden. Es bindet an das Initiationskomplex und verhindert den Translokationsschritt, sodass das Ribosom nicht entlang der mRNA fortschreiten kann und keine neuen Initiationen stattfinden. Dies führt dazu, dass die Proteinbiosynthese vollständig gestoppt wird und mRNAs nur noch mit einem Ribosom an der Initiationsstelle vorhanden sind, während keine weiteren Ribosomen in der mRNA gebunden sind.

Resistenz gegenüber Aminoglykosiden entsteht häufig durch zwei Hauptmechanismen. Zum einen können Punktmutationen im Ribosom die Struktur des Targets verändern, sodass das Antibiotikum weniger effektiv bindet. Diese Art der Resistenzentwicklung durch Punktmutationen ist jedoch eher selten. Dies liegt daran, dass Ribosomen eine äußerst wichtige Funktion in allen Lebewesen übernehmen, die in allen Spezies notwendig ist. Die Sequenz der rRNA ist hoch konserviert, und jede strukturelle Veränderung im Ribosom würde in der Regel zum Absterben des Organismus führen. Zudem besitzen viele Organismen mehrere Kopien der Gene, die für die rRNA kodieren. Daher ist es äußerst unwahrscheinlich, dass Mutationen in allen Kopien dieser Gene auftreten, was die Entwicklung von Resistenzen erschwert.

Trotzdem gibt es Berichte über Bakterien, die aufgrund von Punktmutationen in einem der vielen Ribosomenbestandteile resistent gegen Aminoglykoside sind. Ein häufiges Beispiel ist Streptomycin, das mit dem Genauigkeitszentrum des Ribosoms interagiert. In Escherichia coli wird die Genauigkeit der Translation durch drei interagierende Ribosomenproteine, S4, S5 und S12, beeinflusst. Mutationen im rpsL-Gen, das für das Ribosomenprotein S12 kodiert, führen zu Streptomycin-Resistenz, da dieses Protein eine zentrale Rolle bei der Erkennung der tRNAs spielt.

Wie können alternative Ansätze bei der Entdeckung von Antibiotika und antiviralen Mitteln helfen?

In jüngster Zeit hat die Suche nach neuen Antibiotika und antiviralen Medikamenten durch die COVID-19-Pandemie neue Impulse erhalten. Diese Dringlichkeit führte zu verstärkten Bemühungen, bestehende, bereits zugelassene Medikamente auf ihre Wirksamkeit gegen das SARS-CoV-2-Virus zu testen. Dabei wurde unter anderem Hydroxychloroquin als potenzielles Mittel untersucht, obwohl die wissenschaftliche Grundlage für seine Verwendung gegen COVID-19 weitgehend fehlt. Hydroxychloroquin wird seit Jahrzehnten als Malariamittel eingesetzt und ist auch in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen von Bedeutung. Doch trotz zahlreicher Versuche konnte kein positiver Effekt gegen virale Infektionen wie COVID-19 nachgewiesen werden.

Ein vielversprechenderer Ansatz war die Untersuchung von Antibiotika, die gegen bakterielle Infektionen eingesetzt werden, auf ihre antivirale Wirksamkeit. In einer Studie wurde eine Reihe bereits zugelassener Antibiotika auf ihre Fähigkeit getestet, die proteolytische Aktivität eines Chymotrypsin-ähnlichen Protease des SARS-CoV-2-Virus zu hemmen. Diese Protease, auch als Hauptprotease oder 3CLPro bezeichnet, spielt eine zentrale Rolle bei der Virusreplikation, da sie für die Verarbeitung von Polyproteinen notwendig ist. Unter den getesteten Medikamenten zeigte Teicoplanin, ein Glykopeptid-Antibiotikum, eine um den Faktor 10 bis 20 stärkere Bindungsaffinität zu diesem Protein als andere getestete Substanzen wie Lopinavir, Hydroxychloroquin und Azithromycin. Teicoplanin wird üblicherweise zur Behandlung von Infektionen durch grampositive Bakterien, einschließlich Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA), verwendet. Dieser Ansatz, ein Antibiotikum zur Behandlung einer Virusinfektion zu verwenden, fordert jedoch eine Neubewertung der Definition von „Antibiotika“ und ihrer Rolle in der modernen Medizin.

Ein weiteres Medikament, das in der Bekämpfung von COVID-19 ins Spiel kam, war Remdesivir. Ursprünglich wurde es 2009 als potenzielles Mittel gegen Hepatitis C und respiratorische Synzytialvirus-Infektionen entwickelt. Später wurden seine antiviralen Eigenschaften auf andere aufkommende Viren wie Ebola, SARS und MERS ausgeweitet. 2020 wurde Remdesivir von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von COVID-19 zugelassen, doch die klinischen Studienergebnisse zeigten, dass die anfänglich angenommenen therapeutischen Wirkungen des Medikaments bei COVID-19 und Ebola überschätzt worden waren. Remdesivir gehört zur Klasse der Nucleosidanaloga, die als Kettenabbrecher wirken. Durch seine Umwandlung in einen Triphosphatmetaboliten wird es in die RNA des Virus integriert und verhindert so die weitere Virusreplikation. Doch die Wirksamkeit des Medikaments bleibt fraglich, da die klinischen Resultate eher gemischt ausfielen.

Neben der klassischen Suche nach antiviralen Medikamenten gibt es alternative Ansätze, die das Ziel verfolgen, die Virulenz von Bakterien zu hemmen, anstatt deren Wachstum direkt zu bekämpfen. Bakterien verursachen Krankheiten nicht nur aufgrund ihrer bloßen Existenz, sondern durch die Produktion spezifischer Virulenzfaktoren. Die Entwicklung von antivirulenten Medikamenten könnte nicht nur die Verwendung traditioneller Antibiotika verringern, sondern auch die Entstehung von Antibiotikaresistenzen bremsen. Antivirulente Medikamente greifen nicht direkt in die Lebensfähigkeit der Bakterien ein, sondern blockieren Mechanismen wie das Quorum Sensing, die Bildung von Biofilmen oder die Chelation von Metallionen wie Eisen. Diese Herangehensweise bietet den Vorteil, dass die selektive Druck auf Bakterien reduziert wird, wodurch Resistenzen langsamer entstehen.

Ein Beispiel für eine solche Strategie ist die Inhibition des Quorum Sensing, einem Kommunikationssystem, das es Bakterien ermöglicht, in Kolonien zu leben und koordinierte Gruppenverhalten wie Biofilmbildung und Virulenzfaktorproduktion zu steuern. Viele pathogene Bakterien nutzen Quorum Sensing, um ihre Virulenz nur dann zu aktivieren, wenn eine kritische Zellpopulation erreicht ist. Dadurch sind die Bakterien in der Lage, die Immunantwort des Wirts zu überlisten und eine effektivere Infektion zu verursachen. Eine Blockade dieses Systems könnte die Infektionsfähigkeit der Bakterien stark reduzieren. Besonders Pseudomonas aeruginosa, ein opportunistischer Erreger, der Biofilme bildet, nutzt Quorum Sensing, um seine Virulenz zu steigern. Ein wichtiger Schritt in der Entwicklung antivirulenter Medikamente wäre die Identifizierung und Entwicklung von Quorum-Sensing-Inhibitoren, die das bakterielle Kommunikationssystem gezielt stören.

Zusätzlich zur Quorum-Sensing-Hemmung könnte auch die Inhibition der Biofilmbildung eine vielversprechende Therapieoption darstellen. Biofilme sind bakterielle Gemeinschaften, die an Fremdmaterialien wie Implantaten haften und eine schützende Matrix aus extrazellulären Polymeren bilden. In Biofilmen sind Bakterien gegenüber traditionellen Antibiotika oft deutlich resistenter, was zu chronischen Infektionen führen kann. Medikamente, die speziell die Biofilmbildung blockieren, könnten die Behandlung solcher Infektionen wesentlich effektiver machen.

Diese neuen Ansätze, die sich nicht nur auf das Wachstum von Bakterien konzentrieren, sondern auf ihre Fähigkeit zur Virulenzentfaltung, bieten eine vielversprechende Möglichkeit zur Bekämpfung von Infektionen, ohne die Entstehung von Resistenzen zu fördern. Sie erfordern jedoch weiterhin umfangreiche Forschung, um geeignete Zielstrukturen zu identifizieren und klinische Wirkstoffe zu entwickeln. Der Fortschritt in dieser Richtung könnte das therapeutische Arsenal gegen sowohl bakterielle als auch virale Infektionen erheblich erweitern.

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