Antibiotikaresistenz stellt ein wachsendes globales Gesundheitsproblem dar, das immer mehr Aufmerksamkeit erfordert. Der Mechanismus der Resistenzentwicklung in Bakterien ist komplex und beinhaltet verschiedene genetische Prozesse, die durch natürliche Selektion sowie durch den Austausch von Genen zwischen Bakterienarten gefördert werden.

Bakterien, die Antibiotika-resistente Gene tragen, können diese Gene durch verschiedene Mechanismen auf andere Bakterien übertragen. Ein solcher Mechanismus ist die sogenannte Selektion. Wenn ein Bakterium ein resistentes Plasmid besitzt, das ein Antibiotikum übersteht, wird es sich in einer Umgebung, die dieses Antibiotikum enthält, durchsetzen, da die Bakterien ohne Plasmid abgetötet werden. Dies führt zu einer weiteren Verbreitung des resistenten Stamms. Einige Plasmide tragen spezielle Gene, die sicherstellen, dass die Tochterzellen auch ohne Antibiotika immer eine Kopie des Plasmids erhalten, was als "Plasmid-Erhaltungssystem" bezeichnet wird.

Ein weiteres bedeutendes Element der genetischen Mobilität von Bakterien sind Transposons, auch "springende Gene" genannt. Transposons sind kurze DNA-Abschnitte, die in das Chromosom eines Bakteriums integriert werden können, entweder an zufälligen oder spezifischen Stellen. Diese Transposons können auch wieder aus dem Chromosom herausgeschnitten und an eine andere Stelle eingefügt werden. Ein Transposon enthält in der Regel eine Transposase, ein Enzym, das den DNA-Strang an den Enden des Transposons schneidet und die DNA an ein Zielgebiet in einem anderen Teil des Genoms einfügt. In vielen Fällen enthalten Transposons Gene, die Bakterien gegen Antibiotika resistent machen, was die Ausbreitung von Resistenzen weiter verstärkt.

Es gibt zwei wesentliche Arten, wie Transposons zur Antibiotikaresistenz führen können. Einerseits kann ein Transposon ein bereits bestehendes Resistenzgen enthalten, das beim Einfügen in das Bakteriengenom exprimiert wird. Andererseits kann ein Transposon in ein Gen eingefügt werden, das für den Transport von Antibiotika in die Zelle verantwortlich ist, wodurch die Zelle resistent wird, weil das Antibiotikum nicht mehr in die Zelle eindringen kann. Ein gängiges Beispiel für diese Art der Resistenzentwicklung ist die Insertion in Gene, die für Porine verantwortlich sind, welche den Transport von Carbapenem-Antibiotika ermöglichen.

Ein weiteres Beispiel für mobile genetische Elemente sind Integrons. Diese besitzen die Fähigkeit, verschiedene Gene, einschließlich solcher für Antibiotikaresistenzen, von anderen DNA-Quellen zu "fangen" und in ihre eigene Struktur zu integrieren. Integrons haben keine direkten oder inversen Wiederholungen an ihren Enden wie Transposons, sondern enthalten ein Gen für das Enzym Integrase, das für den Inkorporationsprozess verantwortlich ist.

Neben der genetischen Mobilität innerhalb eines Bakteriums spielt auch der Austausch von genetischem Material zwischen verschiedenen Bakterienarten eine zentrale Rolle in der Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen. Dieser Austausch kann auf verschiedene Weisen erfolgen. Beim bakteriellen Konjugationsprozess, der 1946 von Joshua Lederberg entdeckt wurde, tauschen Bakterien Plasmide aus, die Gene für Antibiotikaresistenz enthalten können. Plasmide, die diesen Transfer ermöglichen, werden als konjugative Plasmide bezeichnet. Einige Plasmide sind selbstübertragbar, was bedeutet, dass sie alle Gene enthalten, die für den Transfer notwendig sind, während andere, sogenannte mobilisierbare Plasmide, nur einen Teil dieser Gene besitzen und daher nur in Anwesenheit eines selbstübertragbaren Plasmids übertragen werden können.

Ein weiterer Mechanismus des genetischen Austauschs ist die bakterielle Transformation, bei der Bakterien freie DNA aus ihrer Umgebung aufnehmen, häufig von toten Bakterien. Diese DNA kann Gene für Antibiotikaresistenz enthalten, was die Sensibilität der aufnehmenden Bakterien gegenüber dem Antibiotikum verändert. Bakterien können durch chemische Behandlung künstlich für diesen Prozess empfänglich gemacht werden, aber einige Arten sind auch in der Lage, DNA natürlicherweise aufzunehmen.

Die dritte Art des genetischen Austauschs erfolgt durch Transduktion, bei der Bakteriophagen als Überträger von DNA fungieren. Bakteriophagen sind Viren, die Bakterien infizieren und während ihrer Vermehrung Stücke bakterieller DNA in ihr eigenes Genom integrieren. Diese viralen Phagen können dann andere Bakterien infizieren und die resistenten Gene übertragen.

Antibiotikaresistente Gene können auch durch Transposons, die sich auf Plasmiden oder Chromosomen befinden, während der Konjugation, Transformation oder Transduktion übertragen werden. Einige Transposons, sogenannte konjugative Transposons, können durch den Prozess der Konjugation selbstständig übertragen werden, was den Widerstand gegenüber Antibiotika weiter verstärkt.

Das missbräuchliche Verhalten im Umgang mit Antibiotika, wie etwa die unvollständige Einnahme von Medikamenten, die Verwendung von Antibiotika bei viralen Infektionen oder die Wahl des falschen Antibiotikums, führt zu einer Zunahme der Population antibiotikaresistenter Bakterien. Diese "Antibiotika-Resistenz-Pool" wächst mit jeder Anwendung eines Antibiotikums. Je häufiger ein Antibiotikum eingesetzt wird, desto größer wird dieser Pool, und desto schneller werden Bakterien gegen das Medikament resistent. Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) schätzen, dass in den USA jährlich fast zwei Millionen Menschen eine nosokomiale Infektion (Krankenhausinfektion) erwerben, die zu 90.000 Todesfällen führt. Mehr als 70 % der Bakterien, die diese Infektionen verursachen, sind gegen mindestens ein gängiges Antibiotikum resistent.

Insgesamt zeigt sich, dass die Entwicklung und Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen ein dynamischer Prozess ist, der durch verschiedene Mechanismen vorangetrieben wird, die in der bakteriellen Genetik und dem Austausch genetischer Information verwurzelt sind. Dies hat weitreichende Konsequenzen für die medizinische Praxis und erfordert eine verantwortungsvolle und gezielte Anwendung von Antibiotika, um die Entstehung und Verbreitung von Resistenzen zu minimieren.

Wie wirken Antibiotika, die die DNA- und RNA-Synthese hemmen?

Antibiotika, die die DNA- oder RNA-Synthese in Bakterien hemmen, spielen eine zentrale Rolle im Kampf gegen bakterielle Infektionen. Diese Medikamente wirken entweder auf die DNA-Replikation oder auf die Transkription von RNA, indem sie Enzyme blockieren, die für diese Prozesse notwendig sind. Ein gutes Beispiel für ein solches Antibiotikum ist Actinomycin D. Es hemmt die RNA-Synthese, indem es an DNA bindet und somit die Elongation von wachsenden RNA-Ketten verhindert. Aufgrund seiner Fähigkeit, sowohl in Bakterien als auch in menschlichen Zellen die RNA-Synthese zu blockieren, wurde Actinomycin D ursprünglich als Chemotherapeutikum verwendet. Allerdings hat sich gezeigt, dass es aufgrund seiner hohen Toxizität nicht langfristig für die Behandlung von Krebs geeignet ist. Trotz seiner toxischen Eigenschaften wird Actinomycin D in der Forschung immer noch als fluoreszierender Farbstoff genutzt, um Zellen zu färben und zwischen lebenden und toten Zellen zu unterscheiden.

Ein weiteres bedeutendes Antibiotikum, das die RNA-Synthese hemmt, ist Fidaxomicin. Dieses Makrozyklische Antibiotikum, das aus dem Aktinomyzeten Dactylosporangium aurantiacum gewonnen wird, ist besonders wirksam bei der Behandlung von Durchfallerkrankungen, die durch Clostridioides difficile verursacht werden. C. difficile ist ein sogenannter Superbug, der gegen viele Antibiotika resistent ist. Fidaxomicin unterscheidet sich von anderen Antibiotika wie Rifamycinen, da es nicht die Verlängerung der RNA über die ersten 2-3 Nukleotide hinaus blockiert, sondern einen früheren Schritt der Transkription hemmt: die Bildung des offenen Promotor-Komplexes. Dieser Schritt ist notwendig, um die DNA lokal zu trennen, sodass die RNA-Synthese beginnen kann. Fidaxomicin und Rifamycine wirken zwar synergistisch, jedoch ohne Kreuzresistenz, was darauf hinweist, dass sie unterschiedliche Mechanismen der Hemmung der RNA-Synthese aufweisen.

Die Entwicklung von Fidaxomicin ist ein wichtiger Fortschritt, da C. difficile häufig gegen viele gängige Antibiotika resistent ist und so die Behandlungsmöglichkeiten stark eingeschränkt sind. Die Tatsache, dass Fidaxomicin spezifisch auf die Transkriptionsprozesse von Bakterien abzielt, stellt einen vielversprechenden Ansatz für die Bekämpfung von Infektionen dar, die durch resistente Bakterien verursacht werden.

Ein weiteres Beispiel für ein Antibiotikum, das die DNA-Synthese hemmt, ist Actinomycin D. Es bindet nicht nur an die RNA, sondern auch an die DNA, was die Replikation der DNA in Bakterien blockiert. Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums und letztlich zum Absterben der Bakterien. Da die Hemmung der DNA-Synthese ein so fundamentaler Prozess ist, stellt die Entwicklung von Substanzen, die diesen Mechanismus stören, eine wertvolle Strategie in der Antibiotikaforschung dar.

Die Unterscheidung zwischen verschiedenen Antibiotika, die entweder auf die RNA- oder die DNA-Synthese abzielen, und das Verständnis ihrer spezifischen Wirkmechanismen sind von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer Medikamente. Während einige Antibiotika wie Fidaxomicin und Rifamycine in der Lage sind, synergistisch zu wirken, bedeutet dies nicht automatisch, dass diese Medikamente in allen Kontexten gleich effektiv sind. Daher ist es entscheidend, bei der Auswahl von Antibiotika für bestimmte Infektionen nicht nur die Resistenzprofile der Erreger zu berücksichtigen, sondern auch die unterschiedlichen Mechanismen der Wirkstoffbindung und der Hemmung der bakteriellen Transkriptionsprozesse.

Die Fähigkeit von Antibiotika, selektiv in den Bakterien zu wirken, während sie den menschlichen Zellen weitgehend unversehrt lassen, ist ein weiterer wichtiger Aspekt, der die Entwicklung sicherer und effektiver Medikamente ermöglicht. Für den praktischen Einsatz von Antibiotika zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen ist es daher unerlässlich, die Wirkmechanismen und die Resistenzentwicklung gründlich zu verstehen.

Die Herausforderung in der modernen Medizin bleibt die zunehmende Resistenzentwicklung bei Bakterien, die gegen zahlreiche Antibiotika resistent sind. Dieser Trend macht es notwendig, neue Substanzen zu entdecken, die entweder die bestehenden Wirkmechanismen auf neue Weise ansprechen oder neue Zielstrukturen im bakteriellen Metabolismus identifizieren. Fidaxomicin stellt in dieser Hinsicht einen bemerkenswerten Fortschritt dar, aber auch hier müssen weiterhin Forschung und Entwicklung betrieben werden, um die bestmögliche Wirksamkeit zu gewährleisten und Resistenzen zu verhindern.

Antibiotikaeinsatz in der Zahnmedizin: Ein kritischer Blick auf Praxis und Richtlinien

In der Zahnmedizin werden etwa 10% aller Antibiotikaverschreibungen ausgestellt, meistens zur Schmerzbehandlung oder zur Vermeidung von postoperativen Komplikationen. Dabei sind Zahnärzte auch die Hauptverschreiber von Clindamycin, einem Antibiotikum, das die Proteinsynthese der Bakterien hemmt. Eine gängige Praxis in der Vergangenheit war die routinemäßige Verschreibung von Antibiotika zur Vermeidung einer Bakteriämie und der möglichen Ausbreitung von Bakterien auf andere Organe. Diese Vorgehensweise wird leider noch immer von einigen Zahnärzten beibehalten. Ein weiteres Problem in der Zahnmedizin ist, dass Antibiotika oft verschrieben werden, ohne dass zuvor pathogene Bakterien detektiert, kultiviert und identifiziert werden. Das orale Mikrobiom ist äußerst komplex, es umfasst über 200 Bakterienarten, die miteinander interagieren. Bei einer so großen Zahl von Bakterien in unmittelbarer Nähe zueinander ist es schwierig, eine bakterielle Infektion innerhalb eines Zahnes durch Laborkulturen zu diagnostizieren. Daher werden Antibiotika in der Zahnmedizin häufig empirisch verschrieben, wobei breitwirksame Antibiotika wie β-Lactame und Makrolide zu den häufigsten Mitteln gehören.

Die meisten Antibiotikastewardship-Programme konzentrieren sich in der Regel auf ärztliche Praktiken und lassen die Zahnmedizin dabei außer Acht. Doch angesichts der hohen Anzahl an verschriebenen Antibiotika durch Zahnärzte ist es dringend erforderlich, diese Problematik in die Programme aufzunehmen. Zur Verringerung der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen sollten Protokolle für den Antibiotikaeinsatz etabliert werden, um eine gezielte und verantwortungsvolle Verschreibung sicherzustellen.

Ein wichtiger Bereich in der Zahnmedizin ist der prophylaktische Einsatz von Antibiotika. Studien aus den USA zeigen, dass von 168.436 Zahnarztbesuchen zwischen 2011 und 2015 bei 81% der verschriebenen Antibiotika zur Prophylaxe kein medizinischer Bedarf bestand. Dabei ist Clindamycin häufiger unnötig als Amoxicillin. Die Antibiotikaprophylaxe dient dazu, das Risiko einer Infektion nach zahnärztlichen Eingriffen zu vermeiden, sowohl lokal als auch systemisch durch die Blutbahn. Bei einer kurzfristigen Antibiotikaprophylaxe wird die Dosis so gewählt, dass die plasmatischen Konzentrationen des Antibiotikums drei- bis viermal höher sind als der MIC. Amoxicillin ist dabei aufgrund seines moderaten Wirkungsspektrums und seiner guten Bioverfügbarkeit das bevorzugte Mittel. Für Patienten mit einer Allergie gegen β-Lactame wird häufig Clindamycin verordnet. Es ist ein Breitbandantibiotikum, das sowohl gegen Aerobier als auch gegen Anaerobier wirksam ist und in Plasma, den meisten Geweben und Knochen eine hohe Bioverfügbarkeit aufweist.

Im Gegensatz zu der verbreiteten Praxis werden Antibiotika jedoch nicht benötigt, wenn die Bakterien bereits nach wenigen Minuten bis Stunden aus dem Blutkreislauf des gesunden Patienten entfernt werden. In vielen Fällen ist daher eine Antibiotikabehandlung nach zahnärztlichen Eingriffen nicht notwendig. Um der Entstehung von Antibiotikaresistenzen entgegenzuwirken, sollten Protokolle zur Antibiotikaprophylaxe entwickelt werden, die nur für Patienten mit erhöhtem Risiko zur Anwendung kommen sollten, basierend auf ihrem Gesundheitszustand und der Art des Eingriffs.

Ein weiteres häufig verwendetes Mittel in der Zahnmedizin ist Chlorhexidin, ein Antiseptikum, das in Form von Gel oder Mundspülung Anwendung findet. Es wird vor allem zur Prophylaxe nach Zahnentfernungen eingesetzt, um das Risiko einer trockenen Alveole (alveoläre Osteitis) zu verringern, was jedoch keine bakterielle Infektion darstellt. Chlorhexidin sollte jedoch nur mit Vorsicht angewendet werden, da übermäßiger Gebrauch zu Resistenzen führen kann. Die Entwicklung von Resistenzen gegen Chlorhexidin ist oft das Ergebnis der Aufnahme von Plasmiden, die Gene für Effluxpumpen enthalten, welche die Resistenzen auch auf andere Antibiotika übertragen können.

Der Einsatz von Antibiotika bei Zahnschmerzen ist ebenfalls häufig, doch laut den neuesten Richtlinien der American Dental Association (ADA) werden Antibiotika in den meisten Fällen nicht empfohlen. Zahnschmerzen bei gesunden Erwachsenen sollten bestenfalls mit zahnärztlicher Behandlung und rezeptfreien Schmerzmitteln behandelt werden. Antibiotika sind nur dann erforderlich, wenn Symptome wie Fieber oder geschwollene Lymphknoten auftreten, die auf eine systemische Ausbreitung der Infektion hinweisen. Eine der häufigsten Ursachen für Zahnschmerzen ist, wenn Karies die Zahnwurzel erreicht und das Zahnmark schädigt. In solchen Fällen sollte das betroffene Gewebe entfernt und der Zahn gereinigt und versiegelt werden. Antibiotika sind nur dann erforderlich, wenn sich die Infektion auf das umliegende Gewebe ausbreitet.

Nach Zahnextraktionen werden häufig Antibiotika zur Vermeidung postoperativer Infektionen verschrieben. Die häufigste Komplikation nach einer Zahnentfernung ist die trockene Alveole, die jedoch keine Infektion darstellt und selten zu einer solchen führt. In den meisten Fällen ist nach Zahnentfernung oder Implantation keine Antibiotikabehandlung erforderlich. Das Antibiotikastewardship-Programm der American Dental Association empfiehlt die vorsichtige Anwendung von Antibiotika, um die Entwicklung von Resistenzen zu minimieren. Antibiotika sollten nur dann verschrieben werden, wenn es notwendig ist, wobei das richtige Antibiotikum in der richtigen Dosis und für die richtige Dauer verordnet werden sollte.

Ein Ansatz zur Reduzierung des Antibiotikaeinsatzes ist die Entwicklung von Impfstoffen gegen bakterielle Infektionen. Die WHO hat die antimikrobielle Resistenz als eine der zehn größten Bedrohungen für die menschliche Gesundheit anerkannt, und die Entwicklung von antibakteriellen Impfstoffen wird als eine der Prioritäten in den globalen und nationalen Aktionsplänen zur Bekämpfung der Resistenzen angesehen.

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