Die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen in Bakterien ist in zahlreichen Studien immer wieder nachgewiesen worden. Einige dieser resistenten Bakterienarten können dann auf den Menschen übergreifen, wenn dieser mit den betroffenen Tieren in Kontakt kommt. In anderen Fällen können die Resistenzgene auf andere Bakterien übertragen werden, die anschließend den Menschen infizieren. Ein Beispiel hierfür ist die Verwendung des Makrolid-Antibiotikums Tylosin bei Schweinen zur Wachstumsförderung, was zur Entwicklung von erythromycin-resistenten Enterokokken im Darm der Schweine führte. Gleichzeitig wurde erythromycinresistente Staphylokokken auf der Haut der Tiere nachgewiesen. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass der Einsatz eines Antibiotikums die Resistenz gegen ein anderes Antibiotikum fördern kann, und dass diese Resistenz auf andere Bakterienarten übertragen werden kann.

Es gibt auch Bakterien, die zwar Krankheiten bei Tieren und Pflanzen verursachen können, aber den Menschen nicht infizieren. Diese Bakterien gehören jedoch oft derselben Bakterienfamilie an wie diejenigen, die den Menschen befallen können. Ein Beispiel hierfür ist die Gattung Erwinia, die zwar Obstkrankheiten auslöst, aber den Menschen nicht befällt. Dennoch gehört sie zur Familie der Enterobacteriaceae, zu der auch der Erreger E. coli, Salmonellen und Shigellen gehören, die den Menschen infizieren können. Die Übertragung von Resistenzgenen zwischen diesen Bakterienarten ist gut dokumentiert. Im Jahr 1975 wurde gezeigt, dass die Zugabe von niedrig dosiertem Oxytetracyclin zum Hühnerfutter die Entwicklung von tetracyclin-resistentem E. coli in der Darmflora der Hühner zur Folge hatte, was auch auf die landwirtschaftlichen Arbeiter übertragen wurde, die regelmäßig mit den Tieren in Kontakt kamen. Dies demonstriert die Selektion von antibiotikaresistenten Bakterien bei Tieren und die anschließende Übertragung auf den Menschen.

Ein weiteres Beispiel betrifft das Antibiotikum Enrofloxacin, das in den USA von der FDA für die Behandlung von Haustieren und Nutztiere zugelassen wurde. Sowohl therapeutische als auch subtherapeutische Anwendungen dieses Antibiotikums im Hühnerfutter führten zur Entwicklung von Resistenzen in E. coli, die dann ihre Resistenz auf Campylobacter, eine andere bakterielle Spezies, übertrugen, die in Hühnern vorkommt. Obwohl Campylobacter für Hühner harmlos ist, kann es den Menschen infizieren. Schätzungen zufolge ist über 80 % des Hühnermetzgutes in den USA mit Campylobacter kontaminiert, der häufigsten Ursache für lebensmittelbedingte bakterielle Infektionen in den USA. Wenn diese Bakterien eine Resistenz gegen Enrofloxacin erworben haben, wird diese auch gegen Ciprofloxacin wirksam, ein Antibiotikum, das sehr ähnlich zu Enrofloxacin ist und in der menschlichen Medizin zur Behandlung lebensmittelbedingter Infektionen weit verbreitet ist. 2005 zog die FDA jedoch die Zulassung von Baytril (Markenname für Enrofloxacin) zur Behandlung von Geflügelbeständen im Wasser zurück, da der Einsatz dieses Antibiotikums die Entwicklung von Fluorchinolon-resistenten Campylobacter-Stämmen förderte, die auch den Menschen infizieren können.

Ein weiteres bekanntes Beispiel für die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen durch die subtherapeutische Anwendung eines Antibiotikums betrifft die Klasse der Streptogramine, die häufig als letztes Mittel bei Infektionen durch multiresistente Bakterien eingesetzt wird, nachdem andere Antibiotika, einschließlich Vancomycin, versagt haben. Die Kombination von Synercid, die 1999 von der FDA für den menschlichen Gebrauch zugelassen wurde, war bereits vor der ersten Anwendung beim Menschen durch die Verwendung von Virginiamycin in der Tierhaltung beeinträchtigt. Virginiamycin war bereits zuvor in der Tiermedizin zur Infektionsbehandlung und in wesentlich höherem Maße zur Wachstumsförderung von Tieren zugelassen worden. Turkeys, die mit Virginiamycin gefüttert wurden, wiesen Bakterien auf, die gegen Synercid resistent waren, obwohl sie nicht direkt diesem Antibiotikum ausgesetzt worden waren. In Deutschland wurde bereits vor der ersten Anwendung von Synercid beim Menschen festgestellt, dass Virginiamycin-resistente Bakterien in der menschlichen Population nachweisbar waren.

1986 war Schweden das erste Land, das die subtherapeutische Verwendung von Antibiotika verbot, hauptsächlich aus Bedenken hinsichtlich der Rückstände von Antibiotika in Lebensmitteln. Doch die Rückstände selbst stellen nur ein geringes Problem dar, da nur geringe Mengen an Antibiotika verbleiben, die durch Waschen der Lebensmittel entfernt werden können und während des Kochens zerstört werden. Weitaus problematischer ist jedoch die Tatsache, dass die subtherapeutische Verwendung von Antibiotika den Pool an resistenten Bakterien vergrößert, resistente Mutanten schafft und sogar die Entwicklung von Resistenzen gegen Antibiotika zur Folge hat, die in der Humanmedizin verwendet werden. 1998 rief die Weltgesundheitsorganisation (WHO) zu einem Verbot der subtherapeutischen Verwendung jener Antibiotika auf, die entweder (1) in der menschlichen Medizin therapeutisch verwendet werden oder (2) bekanntermaßen eine Kreuzresistenz zu Antibiotika entwickeln, die im Menschen verwendet werden. Die Europäische Union folgte diesem Aufruf und verbot 1999 die Verwendung einiger Antibiotika in Futtermitteln. 2006 trat ein vollständiges Verbot der subtherapeutischen Verwendung aller Antibiotika in Kraft.

Abgesehen von den Fortschritten in vielen entwickelten Ländern, wo die subtherapeutische Verwendung von Antibiotika mittlerweile teilweise verboten wurde, sind die USA und Kanada nach wie vor Ausnahmen. In den USA wurde 2013 von der FDA eine nicht-bindende Empfehlung ausgesprochen, Antibiotika, die für den Menschen wichtig sind, nicht mehr zur Wachstumsförderung in der Tierhaltung zu verwenden. In Kanada ist die Situation ähnlich, wenn nicht sogar schlimmer. Einige Gebiete erlauben es den Landwirten immer noch, Antibiotika ohne ärztliche Verschreibung zu kaufen, auch solche, die für die menschliche Medizin von Bedeutung sind. In beiden Ländern wird darauf vertraut, dass die Landwirte und Arzneimittelhersteller eine verantwortungsvolle Nutzung von Antibiotika gewährleisten, was jedoch keine idealen Ergebnisse zu liefern scheint.

Ein neues Modell der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen, das in einer aktuellen Veröffentlichung beschrieben wurde, zeigt, dass die subtherapeutische Anwendung von Antibiotika die Bildung von Punktmutationen im Bakteriengenom fördert. Diese Mutationen können nicht nur Resistenzen gegen das verabreichte Antibiotikum hervorrufen, sondern auch gegen andere, nicht verwandte Antibiotika. Es wurde nachgewiesen, dass niedrig dosierte, bakterizide Antibiotika die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies anregen, die Mutationen im Bakteriengenom verursachen, welche die Entstehung von Multiresistenzen begünstigen. Dies betrifft insbesondere Antibiotika wie Chinolone, β-Laktame und Aminoglykoside. Die Entstehung multiresistenter Bakterien durch subtherapeutische Anwendung stellt daher eine ernsthafte Gefahr dar, selbst wenn der Mensch nicht direkt mit den Tieren in Kontakt kommt.

Wie wirken β-Laktamasen und wie können wir ihre Wirkung hemmen?

β-Laktamasen sind Enzyme, die von vielen Bakterien produziert werden, um die Wirkung von β-Laktam-Antibiotika, wie Penicillin, zu neutralisieren. Der Hauptmechanismus dieser Enzyme besteht darin, den β-Laktam-Ring, der für die antibiotische Wirkung verantwortlich ist, zu hydrolysieren. Bakterien haben unterschiedliche Mechanismen entwickelt, um gegen Antibiotika resistent zu werden, und die Produktion von β-Laktamasen ist ein wichtiger Teil dieser Abwehrstrategie. Dabei gibt es wesentliche Unterschiede in der Funktionsweise dieser Enzyme bei gram-negativen und gram-positiven Bakterien.

Gram-negative Bakterien haben eine äußere Membran, die als Schutzbarriere gegen äußere Einflüsse dient. Infolgedessen müssen diese Bakterien eine erhebliche Menge an β-Laktamase produzieren und in den Periplasma-Raum freisetzen, um die große Menge an Antibiotika, die sie umgibt, zu zerstören. Im Gegensatz dazu haben gram-positive Bakterien keine äußere Membran, und ihre Zellwand ist der äußeren Umgebung ausgesetzt. Daher müssen sie ihre β-Laktamase in großen Mengen ins äußere Milieu abgeben, um die Antibiotika zu bekämpfen, die an ihre Zellwand binden. Ein prominentes Beispiel für ein gram-positives β-Laktamase-produzierendes Bakterium ist Staphylococcus aureus. Dieser Erreger produziert ein β-Laktamase, das in der Lage ist, Penicillin zu hydrolysieren, jedoch nicht Methicillin. Diese Tatsache hat zur Entwicklung von Methicillin als wirksamem Antibiotikum zur Behandlung von Staphylokokken-Infektionen geführt. Doch mit der zunehmenden Verbreitung von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA), der auch gegen Methicillin wirksame β-Laktam-Antibiotika zerstören kann, wird das Behandlungsspektrum zunehmend eingeschränkt.

β-Laktamasen gehören zu einer Gruppe von Enzymen, die in verschiedene Klassen unterteilt werden. Besonders relevant sind die Serin-β-Laktamasen (Klassen A, C und D), bei denen ein Serinrest im aktiven Zentrum des Enzyms als Nukleophil fungiert. Diese Serine reagieren mit dem β-Laktam-Ring des Antibiotikums und führen zu einer kovalenten Bindung. Der Unterschied zwischen der Wirkung von Transpeptidasen (PBPs) und β-Laktamasen besteht darin, dass der Penicillin-Transpeptidase-Komplex stabil bleibt, während der β-Laktamase-Penicillin-Komplex schnell hydrolysiert wird. Diese Instabilität des β-Laktamase-Komplexes erklärt, warum Penicillin durch β-Laktamase zerstört wird. Die Halbwertszeit des Transpeptidase-Penicillin-Komplexes beträgt etwa 90 Minuten, was die Wirkung von Penicillin gegen Bakterien unterstreicht, während der β-Laktamase-Penicillin-Komplex bereits nach Millisekunden hydrolysiert wird.

Metallo-β-Laktamasen (Klasse B) sind eine andere Gruppe von Enzymen, die als Katalysatoren für die Hydrolyse von β-Laktam-Antibiotika wirken. Im Gegensatz zu den Serin-β-Laktamasen enthalten diese Enzyme Metallionen, vor allem Zinkionen, die als Katalysatoren agieren. Diese Enzyme können alle wichtigen β-Laktam-Antibiotika, mit Ausnahme von Aztreonam, zerstören. Das Zinkion im aktiven Zentrum fördert die Ionisierung eines Wassermoleküls, wodurch ein Hydroxidion entsteht, das dann als Nukleophil wirkt und den β-Laktam-Ring angreift.

Die Entwicklung von β-Laktamase-Inhibitoren hat sich als eine vielversprechende Strategie zur Bekämpfung der Resistenz entwickelt. Substanzen wie Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam sind Beispiele für β-Laktamase-Inhibitoren, die in Kombination mit β-Laktam-Antibiotika verabreicht werden, um deren Zerstörung durch β-Laktamasen zu verhindern. Diese Inhibitoren wirken als Mechanismus-basierte (Suizid-)Inhibitoren, indem sie die β-Laktamase irreversibel hemmen und so die Wirksamkeit des Antibiotikums aufrechterhalten. Clavulansäure wird von Streptomyces clavuligerus produziert und hat selbst nur eine geringe antibakterielle Aktivität. Sie wird jedoch klinisch zusammen mit Penicillin verwendet, um die Wirkung von β-Laktamase-produzierenden Bakterien zu neutralisieren.

Zusätzlich zu den β-Laktamase-Inhibitoren gibt es auch eine wachsende Zahl von Strategien zur Bekämpfung der Metallo-β-Laktamasen, die besonders besorgniserregend sind, da sie eine breite Resistenz gegen viele wichtige Antibiotika vermitteln. Die Entwicklung von Inhibitoren für diese Enzyme ist daher ein wichtiges Ziel der aktuellen Forschung. Hierzu gehören z.B. Inhibitoren, die spezifisch die Zinkionen im aktiven Zentrum der Metallo-β-Laktamasen binden und deren katalytische Aktivität blockieren.

Wichtig ist, dass nicht alle β-Laktamase-Inhibitoren gegen alle Arten von β-Laktamasen wirksam sind. Insbesondere Metallo-β-Laktamasen, die bei einigen gefährlichen Krankenhauskeimen eine Rolle spielen, sind resistent gegen die herkömmlichen β-Laktamase-Inhibitoren. Daher ist die Entwicklung neuer Inhibitoren ein fortlaufender Prozess, der die medizinische Forschung vor neue Herausforderungen stellt.

Die Kombination von β-Laktam-Antibiotika mit spezifischen Inhibitoren stellt eine der erfolgreichsten Strategien dar, um die Bakterienbekämpfung zu verbessern und die Resistenzentwicklung zu verzögern. Doch auch in diesem Bereich bleibt die ständige Überwachung der Wirksamkeit und die Entwicklung neuer Inhibitoren unerlässlich, um der fortschreitenden Bedrohung durch resistente Erreger entgegenzuwirken.

Wie Antimetaboliten und Suicide-Inhibitoren das Enzymverhalten beeinflussen: Anwendungen und Herausforderungen in der Krebsbehandlung

Enzyme sind in der Lage, als Katalysatoren chemische Reaktionen zu beschleunigen, ohne dabei selbst verbraucht zu werden. In vielen biologischen Prozessen spielen Enzyme eine entscheidende Rolle, indem sie die Bildung von Molekülen wie DNA und RNA ermöglichen. In der Krebstherapie sind bestimmte Inhibitoren von besonderem Interesse, insbesondere die sogenannten Suicide-Inhibitoren, die gezielt die Enzymaktivität hemmen. Diese Inhibitoren reagieren im Wesentlichen mit einem Enzym, wodurch das Enzym dauerhaft inaktiviert wird, und zwar im stoichiometrischen Verhältnis von 1:1 (Inhibitor zu Enzym). Da Enzyme in der Regel in geringen Mengen vorliegen, reicht eine kleine Menge an Suicide-Inhibitoren aus, um die gesamte Enzymaktivität zu blockieren. Dies hat weitreichende therapeutische Implikationen, insbesondere im Hinblick auf die Behandlung von Krebs.

Ein Beispiel für einen solchen Ansatz ist die Verwendung von 5-Fluorouracil, einem bekannten Chemotherapeutikum, das häufig in Kombination mit Folsäure, auch bekannt als Leucovorin oder Citrovorum-Faktor, verabreicht wird. Folsäure verstärkt die Wi

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