Jaké jsou příčiny virilizace u žen a jak se s nimi zachází?

Virilizace u žen může mít různé příčiny, od nádorů vaječníků po hormonální poruchy spojené s nadprodukce androgenů. Tato porucha se může projevovat změnami ve vzhledu, jako je růst chlupů na obličeji, břiše a stehnech, změna hlasu, nebo zvětšení klitorisu. Je důležité včas rozpoznat příčinu těchto změn, protože léčba závisí na typu diagnózy a její závažnosti.

Další vzácnou příčinou virilizace je gyneandroblastom, nádor vaječníků, který obsahuje složky granulózových buněk a arrhenoblastomů. Tento nádor produkuje jak estrogenní, tak i androgení látky, což může vést k masivnímu vzestupu mužských znaků, přičemž zároveň může způsobit endometriální hyperplázii a nepravidelný menstruační cyklus. Tento typ nádoru je velmi vzácný, ale jeho klinické projevy jsou podobné jako u jiných virilizujících nádorů, včetně hyperandrogenismu a zvýšené hladiny 17-ketosteroidů.

Co se týče nadprodukce androgenů nadledvinami, příčinou může být vrozená hyperplazie nadledvin (CAH). Nejčastější příčinou této poruchy je nedostatek enzymu 21-hydroxylázy, což vede k akumulaci prekurzorů androgenů a následnému zvýšení hladiny DHEA. Tento stav se může projevovat v dětství nebo až v dospělosti, kdy dochází k rozvoji příznaků jako jsou akné, zhoršené menstruační cykly a problémy s plodností. V těchto případech je diagnostika potvrzena zvýšením hladiny 17-OH progesteronu, což je marker pro tento stav.

Další možností je 11β-hydroxylázová deficience, která také vede k nadprodukci androgenů, ale navíc může být doprovázena mírnou hypertenzí a hirsutismem. Léčba CAH je zaměřena na obnovu normální hladiny kortizolu a potlačení nadměrné produkce androgenů pomocí glukokortikoidů. U pacientek s mírnou formou CAH může být terapie jednodušší, ale u těžkých forem je nezbytné včasné lékařské zásahy.

V případě Cushingova syndromu, který je výsledkem nadměrného vylučování kortizolu, může být příčinou nádor nadledvinek nebo ACTH-produkční nádor. Příznaky tohoto syndromu zahrnují nejen fyzické změny jako je obezita v oblasti trupu a moon face (kulatý obličej), ale i známky virilizace. Cushingův syndrom je tedy další stav, který může přispět k rozvoji virilizace a vyžaduje komplexní léčbu zaměřenou na odstranění základní příčiny.

Všechny tyto stavy, ať už jde o nádory vaječníků, nadledvinek nebo vrozené enzymatické poruchy, mají jedno společné – je klíčové je včas diagnostikovat a správně léčit. Ačkoli některé projevy, jako je růst terminálních chlupů, nelze úplně zvrátit, vhodná terapie může zastavit další progresi stavu a obnovit hormonální rovnováhu. Z tohoto důvodu je pravidelný lékařský dohled nezbytný pro každou ženu, která zaznamená jakékoliv neobvyklé změny v tělesném ochlupení, hlasu nebo menstruačním cyklu.

Jak estrogenová deprivace ovlivňuje zdraví kostí a nehtů a jak s tím pracovat?

Estrogenová deprivace má široký dopad na různé aspekty zdraví ženy, přičemž jedním z nejvýraznějších je její vliv na kosti a nehty. Tento proces je samoomezující a nevyžaduje žádnou specifickou terapii. Snížená produkce estrogenu vede k zeslabení a lomivosti nehtů, které však v průběhu času nebo po zahájení estrogenové terapie opět získávají svou normální strukturu. Je důležité si uvědomit, že úbytek kostní hmoty je přirozeným důsledkem stárnutí, který postihuje jak ženy, tak i muže. U žen však tento proces začíná o 15 až 20 let dříve, protože se urychluje po vymizení funkce vaječníků.

Úbytek kostní hmoty nejen nastává po přirozené menopauze, ale může se objevit i u mladších žen s nízkým indexem tělesné hmotnosti (BMI), například u těch s poruchami příjmu potravy nebo u elitních sportovkyň s nízkým BMI spojeným s intenzivním tréninkem. Podobně je možné použít nástroj FRAX, vyvinutý Univerzitou v Sheffieldu, který hodnotí riziko zlomenin na základě matematického modelu. Ten zohledňuje různé faktory z anamnézy pacienta, jako je BMI, osobní a rodinná anamnéza, či konzumace alkoholu.

Podle Americké gynekologické a porodnické akademie (ACOG) je doporučeno provádět screening na osteoporózu u žen mladších 65 let, pokud jejich riziko velké osteoporotické zlomeniny podle FRAX přesahuje 9,3 %, nebo pokud mají jiné rizikové faktory. Estrogenové receptory (ER) jsou přítomny v osteoblastech, což naznačuje, že estrogen má nejen povolenou, ale i možná nezbytnou roli při tvorbě kostí. Estrogen ovlivňuje vývoj kortikální a trabekulární kosti, přičemž jeho vliv na trabekulární kost je výraznější.

Pokud není hormonální terapie zahájena před nebo během menopauzy, dochází k progresivnímu poklesu minerální hmotnosti kostí v prvních 5 až 10 letech po menopauze. Když je hormonální terapie zahájena včas, ztráta kostní hmoty se výrazně zpomalí, avšak tento účinek se vytrácí po 1 až 2 letech po jejím ukončení. Pokud je HT zahájena 5 let po menopauze, může mít stále pozitivní účinky na ztrátu kostní hmoty, ale osteoporóza není primární indikací pro hormonální terapii. K dispozici jsou i bisfosfonáty, jako je alendronát, ibandronát a risedronát, které mohou být použity k léčbě osteoporózy spojené s menopauzou. Tyto látky inhibují osteoklastickou aktivitu, čímž zpomalují resorpci kostí.

Další možností pro léčbu osteoporózy jsou selektivní moduly estrogenových receptorů (SERM), jako je raloxifen, který působí jako agonista na kosti, ale blokuje estrogenní účinky v prsu. Tyto látky nemají schopnost zmírnit jiné symptomy deprivace estrogenu, jako jsou návaly horka a nespavost, a dokonce mohou tyto symptomy zhoršovat. Je také nutné zvážit jejich účinky na endometrium, protože mohou zvýšit riziko hyperplazie a rakoviny děložní sliznice.

Pokud jde o primární selhání vaječníků, je toto onemocnění diagnostikováno u přibližně 1 % žen, které zažívají menopauzální symptomy před dosažením 40 let. K diagnostice dojde, když u mladé ženy dochází k horkým zábleskům a dalším příznakům hypestrogenismu spolu se sekundární amenoreou. Potvrzení diagnózy se provádí pomocí laboratorních výsledků, kde je hladina FSH vyšší než 30–40 mIU/mL. Tento stav má hluboké reprodukční a emocionální dopady, zejména pokud se ženy ještě neosvědčily v oblasti plodnosti. Primární selhání vaječníků může být způsobeno genetickými faktory, autoimunitními poruchami nebo syndromem fragilního X.

V případě, že je podezření na genetické nebo autoimunitní příčiny, je nezbytné provést pečlivou genetickou analýzu. Pokud je diagnostikováno, může být nutná hormonální terapie nebo jiná vhodná léčba. V každém případě je třeba tento stav pečlivě monitorovat, protože může mít zásadní důsledky pro zdraví ženy.

Jak hodnotit abnormální nálezy při screeningových testech na rakovinu děložního čípku?

I přes desítky let výzkumu není přírodní historie cervikálních intraepiteliálních lézí zcela pochopena. Dříve převládající názor, že nízkogrademní léze jsou nezbytnými prekurzory pro vznik vysoce gradeovaných lézí, které mohou vést k invazivnímu karcinomu, byl zpochybněn. Například bylo pozorováno, že mnoho žen má CIN 2 nebo CIN 3, aniž by měly předchozí CIN 1 léze. I když mnoho dlouhodobých studií se pokusilo dokumentovat míry "progrese" a "regrese" CIN, výsledky těchto studií je třeba interpretovat opatrně kvůli různým diagnostickým kritériím, populacím a délce sledování.

Abnormální nálezy v cervikální cytologii jsou markerem aktuálního rizika CIN. Abnormální nález v cytologickém testu děložního čípku by měl být dále hodnocen podle pokynů Americké společnosti pro kolposkopii a cervikální patologii (ASCCP). Na základě hodnocení rizika CIN3+ mohou být pro vyhodnocení použity opakované cytologické testy, HPV testování, kolposkopie s cílenou biopsií a endocervikální hodnocení.

Kolposkopie s cílenou biopsií je často volbou pro rozhodování o léčbě, pokud je použita v souladu s pokyny ASCCP z roku 2019. Kolposkop je binokulární stereomikroskop s variabilním zvětšením (obvykle 7× až 15×) a světelným zdrojem s zeleným filtrem, který pomáhá identifikovat abnormálně vypadající krevní cévy spojené s intraepiteliální neoplazií. Během kolposkopie jsou identifikovány oblasti se změnami odpovídajícími CIN, což umožňuje provedení cílené biopsie. Kolposkopické kritéria, jako je bílá epitelie, abnormální cévní vzory a puntíkované léze, pomáhají identifikovat takové oblasti.

K odstranění vzorků pro biopsii je obvykle používána 3% až 4% kyselina octová, která dehydruje buňky, což způsobí, že buňky s velkými jádry (tj. buňky procházející metaplazií, potenciální neoplastickou změnou nebo infekcí HPV) se objeví bílé. Léze se obvykle objevují s relativně diskrétními okraji v blízkosti SCJ během 10 až 90 sekund po aplikaci kyseliny octové. Podle výsledků kolposkopie jsou vzorky tkáně pro biopsii sbírány a následně odesílány k patologickému hodnocení.

Pokud jde o řízení abnormálních nálezů cervikálního screeningu, ASCCP vydává pokyny a protokoly pro správu žen s abnormálními výsledky cervikální cytologie nebo histologie. Nejnovější aktualizace těchto doporučení byly zveřejněny v roce 2020 a představují zásadní změnu od dřívějších algoritmů zaměřených především na výsledky k algoritmům zaměřeným na riziko, které kombinují aktuální výsledky screeningových testů a minulou historii screeningu.

Hlavními koncepty, které tyto aktualizace pokrývají, jsou následující: Prvním je, že čím déle je HPV infekce přítomna, tím vyšší je riziko rozvoje CIN3+, přičemž rizika vzniku rakoviny se výrazně zvyšují, pokud infekce přetrvává 5 let nebo více. Druhým konceptem je, že řízení by mělo být založeno na riziku vzniku CIN3+, nikoli pouze na aktuálních výsledcích testů. To znamená, že pacientky by měly být řízeny na základě kombinace současných výsledků HPV a cytologie spolu s historií předchozích screeningů.

Pokud je okamžité riziko CIN3+ nižší než 4%, pak pacientky dostanou sledovací plán na základě 5letého rizika CIN3+ a budou umístěny na sledování v 1-, 3- nebo 5-letých intervalech. K léčbě CIN se používají excizní a ablativní techniky. Základním principem léčby CIN je excize nebo ablace prekancerózní léze, což zabraňuje její progresi k karcinomu.

Jaké metody jsou nejvhodnější pro léčbu předinvazivních změn děložního čípku?

Ablativní metody, jako elektrofulgurace, kryoterapie a chladná koagulace, se používají k odstranění abnormálního tkáně. Kryoterapie, která je jednou z nejběžněji používaných metod, zahrnuje zmražení lézí na děložním čípku pomocí kapalného dusíku nebo stlačeného plynu, jako je oxid uhličitý nebo oxid dusný. Tento postup obvykle probíhá v několika krocích: nejprve je tkanina zmrazena po dobu tří minut, následně se nechat rozmrazit po dobu pěti minut a celý cyklus se opakuje. Takto poškozené tkáně se následně odlupují a nahrazují novým epitelem, což může trvat až čtyři až pět týdnů.

Po kryoterapii může dojít k výraznému vodnatému výtoku, který je často smíšený s nekrózou buněk, ale tento proces se obvykle ukončuje do dvou měsíců. Po tomto zákroku je třeba provádět následné testy podle doporučení odborných směrnic, což pomáhá monitorovat uzdravení a zajišťovat, že všechna abnormální tkáň byla odstraněna.

Pokud při histologickém vyšetření okraje excize ukazují na přítomnost zbývající nemoci, pacientka musí podstoupit opakovanou konizaci nebo pečlivé sledování, aby se zajistilo, že došlo k úplnému odstranění všech patologických změn. Pokud jsou okraje excize pozitivní na vysoce grade epiteliální léze nebo na karcinom in situ (CIS), mohou být doporučeny rozsáhlejší chirurgické zákroky, jako je hysterektomie, zejména pokud pacientka již neplánuje mít děti. Pokud však pacientka chce zachovat plodnost, může být doporučeno sledování s opakovanými kolposkopiemi a HPV DNA testováním.

Excisní metody jsou vhodné také v případě neuspokojivých výsledků kolposkopie, kdy nelze celý SCJ (transformační zónu) vizualizovat, nebo když biopsie neodpovídá abnormalitám zjištěným při cytologickém testování. V takových případech je nutné odebrat více tkáně k dalšímu vyšetření, aby se vyloučily možnosti invazivního onemocnění.

I když tyto metody obvykle neovlivňují plodnost, mohou způsobit určité komplikace, jako je například cervikální stenóza, která může zpomalit dilataci děložního čípku v průběhu porodu. V takových případech je možné použít různé metody k usnadnění dilatace a porodu.

Cervikální karcinom, který je jedním z nejčastějších typů rakoviny u žen, je v současnosti diagnostikován převážně díky pravidelnému screeningu a včasné detekci. V letech 1950 až 1992 došlo k dramatickému poklesu úmrtnosti na cervikální rakovinu o 74 %, což je způsobeno zlepšeným screenováním a prevencí. Přestože stále dochází k poklesu úmrtnosti o přibližně 4 % ročně, v roce 2022 bylo v USA odhadováno přibližně 14 100 nových případů invazivního cervikálního karcinomu a 4 280 úmrtí.

Cervikální karcinom je především spojen s infekcí lidským papilomavirem (HPV), který je zodpovědný za více než 90 % případů. Dva hlavní histologické typy cervikálních karcinomů jsou skvamózní karcinomy a adenokarcinomy. Skvamózní karcinomy tvoří 80 % případů, adenokarcinomy přibližně 15 % a zbývající případy jsou tvořeny různými vzácnými histologiemi. Předinvazivní léze, jako je CIN (cervikální intraepiteliální neoplazie), mohou předcházet invazivnímu karcinomu a mají potenciál pro vývoj během přibližně deseti let, i když v některých případech může tento přechod nastat mnohem rychleji.

Jaké jsou klíčové faktory pro prognózu endometriálního karcinomu a uterinního sarkomu?

Endometriální karcinom je častým onkologickým onemocněním, které postihuje ženský reprodukční systém. Klíčovým faktorem pro určení prognózy tohoto typu rakoviny je hloubka invaze do myometria, což znamená šíření nádoru do svalové vrstvy dělohy. Pokud nádor nezasahuje myometrium, přežití pacientky za pět let se pohybuje kolem 95 %. Naopak u nádorů s hlubokou invazí do myometria a nízkým stupněm diferenciace (G3) se toto číslo dramaticky snižuje, přičemž pětileté přežití klesá na pouhých 20 %. Tento faktor je druhým nejdůležitějším prognostickým indikátorem, který významně ovlivňuje terapeutické rozhodnutí a celkovou šanci na přežití pacienta.

Pro pacientky s endometriálním karcinomem je standardní léčbou hysterektomie, která je často doplněna o kompletní chirurgické stádium, jež zahrnuje bilaterální salpingo-ooforektomii, disekci lymfatických uzlin a peritoneální výplachy. Tento přístup nejen zvyšuje šance na vyléčení, ale také přispívá k dlouhodobé přežití, protože umožňuje odstranit veškeré metastatické ložiska a lymfatické uzliny, které by mohly sloužit jako rezervoár pro šíření rakoviny.

V některých případech, zejména u mladších nebo peri-menopauzálních žen, které si přejí zachovat plodnost, je možné aplikovat alternativní terapeutické přístupy, jako je vysokodávkový progestin. Tento postup je vhodný pouze v případě, že je diagnostikován dobře diferencovaný nádor (G1) a je monitorován pravidelnými biopsiemi děložní sliznice. U starších pacientek nebo těch s vysokým rizikem z důvodu dalších zdravotních problémů může být doporučena vaginální hysterektomie, což je méně invazivní metoda.

Pokud jde o radiační terapii, je u pacientek s postižením lymfatických uzlin (stadium IIIc) považována za nezbytnou pro zlepšení přežití, i když u pacientek s časným stadiem nemoci (stadium I) je její účinnost spíše omezená, přičemž nemá vliv na celkové přežití. Pro pacientky s intraperitoneálními metastázami je doporučeno kombinované ošetření chirurgií, systémovou chemoterapií a radioterapií.

Když se hovoří o hormonální terapii po léčbě endometriálního karcinomu, je třeba poznamenat, že estrogenová terapie byla dříve považována za kontraindikovanou kvůli obavám z možného znovuaktivování metastáz. I přesto může být v některých případech, kdy jsou prognostické faktory příznivé a pacientka je ochotná podstoupit riziko, zvážena individuální hormonální léčba. Výběr vhodných pacientek pro tuto terapii musí být pečlivě zvážen na základě rizik a přínosů v každém konkrétním případě.

Uterinní sarkom je vzácným, ale velmi agresivním typem malignity, který představuje pouze 3 % všech nádorů dělohy, ale má vyšší tendenci k hematogenní šíření než běžný endometriální karcinom. Tento nádor může být v některých případech zaměněn s benigními myomy, zejména u postmenopauzálních žen, které už neprodukují estrogeny. Je proto důležité, aby lékaři při pozorování progredujícího zvětšování dělohy u těchto pacientek zvážili možnost uterinního sarkomu. Symptomatologie zahrnuje nejen krvácení, ale i abnormální bolesti v pánvi a nezvyklý výtok z pochvy.

Diagnóza uterinního sarkomu je nejčastěji potvrzena po hysterektomii, která je jediným spolehlivým diagnostickým postupem. V rámci léčby je nezbytné nejen chirurgické odstranění nádoru, ale i důkladné prozkoumání břišní dutiny a odebírání vzorků lymfatických uzlin, především v oblasti ilických a periaortálních uzlin. Stádium uterinního sarkomu je klasifikováno obdobně jako u endometriálního karcinomu, tedy chirurgicky.