Jaké jsou základní mechanismy primární a sekundární hemostázy?

Hemostáza, tedy zastavení krvácení, je komplexní proces, který probíhá v reakci na poškození cévní stěny. Tento proces se skládá z několika fází, přičemž klíčovou úlohu v něm hrají krevní destičky (trombocyty) a koagulační faktory. První fáze hemostázy, známá jako primární hemostáza, je rychlý a okamžitý mechanismus, který začíná, jakmile dojde k poškození cévy. Primární hemostáza je proces, kdy se krevní destičky přichytávají na poškozenou cévní stěnu, čímž se tvoří primární hemostatická zátka, která omezuje únik krve. Tento proces je ale pouze dočasný a k jeho stabilizaci je nutný proces sekundární hemostázy, který zahrnuje aktivaci koagulačních faktorů a tvorbu fibrinové sítě.

Poškození cévy vyvolává řadu reakčních mechanismů, které vedou k rychlému zúžení cévy (arteriolární vazokonstrikce), což dočasně omezuje průtok krve v dané oblasti. Tento vazokonstrikční efekt je zprostředkován neurogenními reflexy a lokálním uvolněním vazokonstrikčních látek, jako je endothelin a tromboxan A2 (TxA2), které jsou produkovány především endoteliálními buňkami a trombocyty. Tento úvodní mechanizmus je však krátkodobý a není dostatečný k úplnému zastavení krvácení, proto se spustí další fáze, ve které se na místě poškození cévy začnou aktivně podílet krevní destičky.

Po přilnutí destiček na poškozenou cévní stěnu dojde k jejich aktivaci, která je zprostředkována řadou glykoproteinů, z nichž nejdůležitější jsou GPIb, GPIa-IIa a GPVI. GPIb je klíčovým receptorem pro vWF (vWF – von Willebrandův faktor), což je glykoprotein, který se podílí na adhezi destiček k exponovaným kolagenovým vláknům cévní stěny. GPIa-IIa je integrin, který se aktivuje po zahájení adheze destiček a umožňuje jejich další vazbu na kolagen. GPVI je hlavním receptorem pro kolagen a jeho aktivace spustí signální kaskádu, která vede k dalším změnám v destičkách, přičemž se podporuje jejich agregace.

Primární hemostáza tedy začíná tvorbou základní zátky, která však není trvalá. Aktivace koagulačních faktorů vede k sekundární hemostáze, kdy se začne tvořit fibrinová síť, která zpevní vzniklou destičkovou zátku. V tomto procesu se podílí koagulační faktory, jako je fibrinogen, který se přeměňuje na fibrin, a několik dalších bílkovin, které podporují stabilitu a trvanlivost hemostatické zátky. Tato fáze je regulována složitými mechanismy, které zabezpečují, aby koagulace probíhala pouze v místě poškození cévy, a nebyla nadměrná.

Jakmile krvácení ustane, začíná proces hojení poškozené cévní stěny. K tomu přispívají i krevní destičky, které uvolňují růstové faktory a cytokiny podporující regeneraci cévní stěny. V průběhu tohoto procesu je hemostatická zátka postupně degradována fibrinolytickým systémem, kdy fibrin a proteinové mosty spojující destičky jsou rozkládány.

Co je důležité si uvědomit při studiu těchto mechanismů, je to, že hemostáza je vysoce regulovaný proces, který musí probíhat s vysokou přesností. Kdyby některý z těchto procesů nefungoval správně, mohlo by dojít k poruchám krvácení nebo, naopak, k nežádoucí tvorbě krevních sraženin, které mohou vést k trombózám. Proto je důležité mít na paměti, jak jednotlivé fáze tohoto procesu vzájemně souvisejí a jak jsou ovlivňovány regulačními mechanismy, které zajišťují rovnováhu mezi zástavou krvácení a prevencí nadměrné srážlivosti.

Jak funguje primární hemostáza a její regulace?

Primární hemostáza je klíčovým procesem pro zastavení krvácení po poškození cévní stěny. Tento proces zahrnuje sérii vzájemně propojených událostí, kde důležitou roli hrají destičky (trombocyty) a von Willebrandův faktor (VWF). VWF je nezbytný pro adhézii destiček na subendoteliální struktury, jako je kolagen, což je první krok k tvorbě primárního hemostatického zátky. Destičky se aktivují, změní svůj tvar a začnou se shlukovat za přítomnosti různých aktivátorů, což vede k tvorbě destičkového zátky.

VWF je glykoprotein, který se vyskytuje v několika formách. V klidu existuje jako multimery, které mohou být štěpeny ADAMTS-13 na menší fragmenty. Tento štěpící proces je zásadní pro kontrolu velikosti VWF multimerních struktur, protože příliš dlouhé VWF fragmenty mohou způsobit agregaci destiček a vznik trombózy, což se projevuje v případě trombotické trombocytopenické purpury (TTP). VWF také hraje klíčovou roli v ochraně koagulačního faktoru VIII před proteolýzou, čímž prodlužuje jeho poločas rozpadu v krvi.

Destičky, které se připojí k cévní stěně, podstupují aktivaci. Tato aktivace zahrnuje morfologické změny, při nichž destičky ztrácejí svůj diskovitý tvar a stávají se kulovité, často s pseudopodními výběžky. Zároveň dochází k přesunu intracelulárních granulí směrem k centru destičky, které se následně spojují s otevřeným kanalikulárním systémem a uvolňují své obsah do extracelulárního prostoru. Mezi uvolněné látky patří ADP, TxA2 a trombin, které společně podporují agregaci dalších destiček v místě poranění. Tato agregace destiček vede k tvorbě primární hemostatické zátky, která je dostatečná k zastavení krvácení v malých cévách.

Zajímavým aspektem je role integrinu GPIIb-IIIa, který se nachází na povrchu destiček. V neaktivním stavu není schopen vázat fibrinogen a další adhezní molekuly, jako je VWF, fibronectin a vitronectin. Aktivace destiček prostřednictvím různých receptorů, jako jsou P2Y1, P2Y12 pro ADP, TP pro TxA2 a PAR pro trombin, způsobí konformační změnu GPIIb-IIIa, což mu umožní navázat fibrinogen. Tento proces je klíčový pro spojení destiček a tvorbu hemostatického zátky, která je stabilizována fibrinem. V některých specifických podmínkách, například při vyšších průtocích v arteriolách, mohou jiné molekuly jako VWF nebo fibronectin nahradit fibrinogen jako most mezi destičkami.

Destičky rovněž hrají klíčovou roli v procesu koagulace. Po aktivaci destiček se na jejich vnějším povrchu exponují negativní fosfolipidy, jako je fosfatidylserin. Tento fosfolipid je zásadní pro urychlení koagulačních reakcí, protože poskytuje ideální povrch pro navázání koagulačních faktorů a urychluje tvorbu trombinu. Koagulační proces je regulován řadou inhibitorů, které produkují endotelové buňky, včetně prostacyklinu a oxidu dusnatého, které brání nadměrné aktivaci destiček a zabraňují vzniku trombózy.

Koagulační proces je složitý řetězec enzymatických reakcí, které vedou k aktivaci trombinu a následné konverzi fibrinogenu na fibrin. Tento proces je zajištěn pomocí koagulačních faktorů, které jsou většinou syntetizovány v játrech, a tkáňového faktoru (TF). Koagulační faktory jsou děleny do několika skupin: systém kontaktu, vitamin K-dependentní faktory a koagulační kofaktory. Systém kontaktu zahrnuje faktory jako F XII, FXI a prekallikrein, které se aktivují při kontaktu s negativně nabitými povrchy a tím spouštějí další koagulační reakce.

Pro správnou funkci primární hemostázy je nezbytné, aby byly všechny tyto mechanismy pečlivě regulovány, aby se zabránilo nadměrné tvorbě trombů, které by mohly vést k trombóze a vážným kardiovaskulárním komplikacím. Proto je správná regulace jak destičkové agregace, tak koagulačních procesů základem pro zachování rovnováhy mezi hemostázou a prevencí trombózy.

Jak správně hodnotit závažnost krvácení u pacientů s imunologickou trombocytopenií a její management

Mezi nejběžnější typy krvácení, které se u pacientů s ITP vyskytují, patří epistaxe (krvácení z nosu), krvácení z dásní, hematomové projevy, krvácení z vnitřních orgánů (např. gastrointestinálního traktu nebo plic), menorrhagie a spontánní krvácení do kloubů nebo očí. Všechny tyto projevy by měly být pečlivě zaznamenávány a vyhodnocovány na základě klinického obrazu a lékařských zpráv.

Krvácení do sliznic, jako jsou ústní dutina nebo spojivka, by mělo být klasifikováno podle závažnosti a potřeby lékařské intervence, přičemž každá epizoda, která zasahuje do běžného života pacienta, by měla být hodnocena zvlášť. Subkonjunktivální krvácení nebo petechie v očích mohou být příznakem závažnějšího stavu a vyžadují pečlivou pozornost. Jakékoli spontánní krvácení, ať už do kloubů (hemartroza) nebo do měkkých tkání (hematomy), by mělo být diagnostikováno podle standardních metod a v případě potřeby se může uchýlit k chirurgickému zákroku.

U některých pacientů se mohou objevit i vnitřní krvácení, například do gastrointestinálního traktu, plic nebo močového systému. Krvácení v těchto oblastech, ať už je viditelné nebo mikroskopické, by mělo být klasifikováno podle potřeby terapeutických zásahů, jako jsou endoskopie, bronchoskopie, nebo transfúze krve.

Kromě těchto typických projevů se mohou objevit i krvácení do plic nebo intrakraniální krvácení, které patří mezi nejzávažnější případy. Hemoptýza, hemoragie do plicních tkání, nebo dokonce intracerebrální krvácení mohou vést k život ohrožujícím situacím a vyžadují okamžitou hospitalizaci a intenzivní léčbu. U pacientů s intrakraniálním krvácením je důležité nejen vyhodnotit jeho závažnost, ale i rychlost zásahu, aby se minimalizovaly následky pro pacientovo zdraví.

Při hodnocení krvácivých epizod by měla být brána v úvahu i historie pacienta a dostupné lékařské zprávy, které mohou poskytnout klíčové informace o progrese nemoci a vlivu léčby. Pokud je krvácení spojeno s výrazným poklesem hladiny hemoglobinu (>2 g/dL), měla by být zvažována potřeba transfúze nebo jiných terapeutických procedur.

Jak diagnostikovat a řídit diseminovanou intravaskulární koagulaci (DIC)?

Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) je komplexní patologický stav, který vyžaduje rychlou a správnou diagnostiku, jelikož může vést k život ohrožujícím komplikacím, pokud není včas rozpoznán. Často se objevuje v kontextu závažných onemocnění, jako je sepsi, trauma, masivní krvácení nebo malignity, a je charakterizována neadekvátní aktivací koagulačních mechanismů, což vede k tvorbě mikrotrombů a následnému vyčerpání koagulačních faktorů.

Při rutinním laboratorním screeningu se obvykle zjistí snížený počet trombocytů nebo rychlý pokles jejich počtu v průběhu času, abnormality v globálních koagulačních testech, jako je prodloužený protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), a zvýšení produktů degradace fibrinu, jako je D-dimer. Avšak tyto změny mohou být také způsobeny jinými nemocemi, což činí diferenciální diagnostiku klíčovou pro správné terapeutické rozhodnutí.

V případě masivní ztráty krve, jak tomu bývá při traumatech, může být obtížné odlišit DIC od koagulopatie způsobené nadměrnou ztrátou trombocytů a koagulačních faktorů nebo od dilučních změn v koagulaci, které mohou nastat po infúzi velkých objemů náhradních plazmatických produktů. Sepsa sama o sobě může vést k trombocytopenii, přičemž závažnost sepse souvisí s rozsahom poklesu počtu trombocytů. K hlavním příčinám trombocytopenie spojené se sepsí patří snížená produkce trombocytů, zvýšená spotřeba trombocytů nebo jejich sequestrace ve slezině. V rámci sepse může také dojít k hemofagocytóze, což je jev, kdy monocyty a makrofágy aktivně pohlcují prekurzory trombocytů a jiné buňky kostní dřeně.

V současnosti neexistuje žádný laboratorní test, který by mohl s jistotou potvrdit nebo vyloučit diagnózu DIC. Avšak kombinace několika testů může diagnostiku výrazně usnadnit. Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (ISTH) navrhla a validovala jednoduchý algoritmus pro hodnocení DIC, který se opírá o rutinně dostupné laboratorní parametry, jako je počet trombocytů, protrombinový čas, D-dimer nebo jiný test na produkty degradace fibrinu a hladina fibrinogenu. Tento algoritmus, známý jako ISTH skóre, vykazuje vysokou prediktivní hodnotu a je v některých studiích vysoce spolehlivý pro diagnostiku DIC a predikci mortality. Použití tohoto skóre dokáže odhadnout riziko úmrtí a závažnost DIC s vysokou přesností.

Pro klinickou praxi je rovněž důležitým nástrojem testování tromboelastografie (TEG), což je test, který poskytuje celkový pohled na hemostatickou funkci pacienta. Tento test umožňuje sledovat tvorbu, pevnost a následnou lýzu krevní sraženiny, což je užitečné zejména u pacientů s DIC. Variantou tohoto testu je ROTEM, který měří flexibilitu rotujícího hrotu v krevním vzorku, což pomáhá určit vlastnosti sraženiny. TEG vykazuje dobrou korelaci s funkčními poruchami orgánů a přežitím pacienta, ačkoli není zatím zcela jasné, zda tento test nabízí výhodu oproti konvenčním koagulačním testům.

Pro výpočet ISTH skóre a rozhodování o diagnóze DIC se používají následující parametry:

1. Počet trombocytů – pokud je počet vyšší než 100, skóre je 0, pokud je nižší než 100, skóre je 1, a pokud je pod 50, skóre je 2.

2. Úroveň fibrinových markerů (např. D-dimer, produkty degradace fibrinu) – pokud není zvýšen, skóre je 0, pokud je mírně zvýšen, skóre je 2, a pokud je silně zvýšen, skóre je 3.

3. Prodloužení protrombinového času – pokud je prodloužení menší než 3 sekundy, skóre je 0, mezi 3–6 sekundami je 1, a nad 6 sekund je 2.

4. Hladina fibrinogenu – pokud je vyšší než 1,0 g/L, skóre je 0, pokud je nižší než 1,0 g/L, skóre je 1.

Pokud celkové skóre dosáhne hodnoty 5 nebo více, diagnóza DIC je pravděpodobná. Pokud je skóre nižší než 5, doporučuje se opakovat testování za 1–2 dny.

Endtext

Jaké jsou hlavní mechanismy koagulopatie spojené s porodními krváceními?

Těhotenství přirozeně zvyšuje hladiny koagulačních faktorů v těle, což může vést k tomu, že jakékoliv prodloužení APTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas) u rodičky by mělo vyvolat podezření a vést k dalšímu vyšetření. Koagulopatie během těhotenství a poporodní krvácení mohou mít různé příčiny, mezi které patří jak vrozené poruchy srážlivosti, tak i stavy vzniklé během těhotenství, jako je těžká preeklampsie, placentární abrupce, nebo amniotická embolie.

Léčba koagulopatie spojené s těhotenstvím a porodem zahrnuje dvě hlavní složky: (a) hemostatickou léčbu k prevenci a kontrole krvácení a (b) intenzivní imunosupresivní léčbu zaměřenou na zvýšení hladin faktoru VIII. Prvním krokem hemostatické léčby jsou bypassové hemostatické agens, jako je rekombinantní faktor VIIa nebo aktivovaný prothrombinový komplex (aPCC), které se osvědčily jako účinné při kontrole krvácení. Alternativní možností je použití rekombinantního vepřového faktoru VIII, který slouží jako náhradní terapie. V případě vysokých hladin inhibitorů (více než 5 Bethesda jednotek) je lidský faktor VII neúčinný a používá se pouze v případě, že jiné možnosti nejsou dostupné.

Poporodní krvácení (PPH) je jednou z nejčastějších příčin mateřské úmrtnosti, zejména v zemích s omezenými zdravotními prostředky. Odhaduje se, že každé čtyři minuty zemře jedna žena na poporodní krvácení. Poporodní krvácení je rozděleno do dvou hlavních kategorií: primární poporodní krvácení, které se vyskytuje během prvních 24 hodin po porodu, a sekundární poporodní krvácení, které může nastat až do 42 dnů po porodu. Primární PPH je nejčastěji způsobeno uterinní atonií, což je stav, kdy děloha není schopná efektivně kontrahovat po porodu, čímž dochází k nadměrnému krvácení. Dalšími příčinami mohou být zadržená placenta, poranění porodních cest a ve vzácných případech i koagulopatie.

Mechanismy, které vedou k obstetrickému krvácení, se liší v závislosti na čase, kdy ke krvácení dojde. U antepartum krvácení je hlavní příčinou problémy spojené s placentou, jako je placentární abrupce, placenta praevia nebo infekce. Placentární abrupce, která je předčasným oddělením placenty od děložní stěny, může vést k hypovolemickému šoku a následné koagulopatii, často spojené s disseminovanou intravaskulární koagulací (DIC). Tento stav je obzvlášť nebezpečný v případě, že dojde k intrauterinní smrti plodu, protože u těchto pacientek se výskyt DIC může zvýšit až na 50 %.

Dalším vzácným, ale závažným mechanismem je amniotická embolie, kdy do matčiny cirkulace vstoupí částice amniotické tekutiny obsahující tkáňový faktor, což vyvolá aktivaci koagulační kaskády a může vést k DIC. Infekční komplikace, jako je septický potrat nebo prodloužená ruptura membrán, rovněž zvyšují riziko obstetrického krvácení, protože aktivují imunitní systém a koagulační kaskádu, což může vést k nekontrolovanému krvácení a DIC.

Ve všech těchto případech je kladeno důraz na včasnou diagnostiku a adekvátní terapii, která zahrnuje jak hemostatickou léčbu, tak i případnou imunoterapii, aby se předešlo závažným komplikacím a zlepšily se vyhlídky pro matku i dítě.