Jak rozpoznat a porozumět získané hemofilii A?

Získaná hemofilie A představuje vzácné autoimunitní onemocnění, jehož incidence je odhadována na přibližně 1,5 případu na milion obyvatel ročně. Tento údaj je pravděpodobně podhodnocený, protože řada případů zůstává nediagnostikována. Onemocnění se typicky manifestuje u starších pacientů, zejména po sedmdesátém roce života, přičemž výjimku tvoří ženy s postpartum inhibitorem, tedy vznikem protilátek po porodu. Regionální rozdíly jsou zřejmé – registry z Číny například ukazují na nižší věk pacientů a zároveň nižší výskyt malignit i mortalitu, což může souviset se strukturou populace a způsobem péče.

Z klinického pohledu je krvácení obvykle prvním a často jediným symptomem, který vede k diagnostickému procesu. U více než 95 % pacientů bývá krvácení přítomno již při diagnóze, přičemž ve 70 % případů je hodnoceno jako závažné. Pouze malá část pacientů (přibližně 10 %) je asymptomatická, a diagnóza je stanovena náhodně na základě prodlouženého APTT. Závažným problémem zůstává zpoždění diagnózy – v některých případech trvá více než měsíc od prvního výskytu příznaků až po stanovení diagnózy.

Klinický obraz krvácení u získané hemofilie A se liší od vrozené formy onemocnění. Krvácení vzniká spontánně, bez předchozího traumatu, a často postihuje kůži, měkké tkáně, svaly, retroperitoneální prostor nebo sliznice. Hematomy na hrudní stěně, v jazyku, subkutánní i svalové krvácení jsou časté a potenciálně život ohrožující. Kloubní krvácení, typické pro vrozenou hemofilii, je zde vzácné. Téměř 80 % krvácení vzniká spontánně, bez zjevné příčiny, a třetina pacientů má více než jeden relaps krvácivých epizod.

Patofyziologicky je získaná hemofilie A charakterizována přítomností autoprotilátek, zejména třídy IgG4, které inhibují funkci koagulačního faktoru VIII. Tyto protilátky se vážou na různé domény molekuly faktoru VIII s odlišnou afinitou, což vede buď ke zrychlené clearance faktoru z oběhu, nebo k inhibici jeho prokoagulační aktivity. V některých případech lze detekovat i autoprotilátky jiných tříd, například IgA, které jsou spojeny s horší prognózou a nižší šancí na dosažení remise.

Diagnóza by měla být zvažována vždy, když se objeví nové a nevysvětlitelné krvácení u osoby bez osobní nebo rodinné anamnézy krvácivých stavů, především u starších osob nebo žen po porodu. Základní laboratorní nález zahrnuje izolované prodloužení APTT při normální protrombinovém čase, normální hladině fibrinogenu a počtu trombocytů. Takový nález musí vést k provedení specializovaných testů s cílem detekovat a kvantifikovat přítomné inhibitory. Nedostatečná obeznámenost s tímto onemocněním je častým důvodem opožděné diagnózy, což následně ovlivňuje výběr a včasnost terapie.

Díky pokroku v hemostatické léčbě a imunosupresi se prognóza získané hemofilie A v posledních desetiletích výrazně zlepšila. Zatímco před rokem 1980 byla mortalita na krvácení přibližně 20 %, moderní studie jako GTH trial z roku 2010 uvádějí fatální krvácení jen u 2,9 % pacientů. Zavedení nových terapeutických modalit, jako je emicizumab, vedlo k dalšímu snížení počtu krvácivých komplikací. Nicméně rizika přetrvávají, zejména u pacientů s pozdní diagnózou nebo s refrakterní odpovědí na léčbu.

Je důležité, aby si lékaři, zejména ti pracující v akutní péči, interně nebo hematologii, uvědomili klíčové znaky tohoto onemocnění a udržovali vysokou míru podezření při neobvyklých krvácivých příhodách. Včasná identifikace a adekvátní terapeutický přístup zásadně snižují mortalitu a morbiditu pacientů. Kromě toh

Jak správně vybrat dávku antikoagulancia a řídit krvácení u pacientů na DOAC

Podobně ve studii ENGAGE-AF-TIMI 48 byla zkoumána účinnost edoxabanu, kde pacienti dostávali buď 60 mg nebo 30 mg edoxabanu. Nižší dávka byla ukázána jako neméně účinná než warfarin pro prevenci cévní mozkové příhody nebo systémové embolie. Avšak data z Evropské agentury pro léčivé přípravky ukazují, že dávka 30 mg byla horší než warfarin v prevenci ischemické cévní mozkové příhody a byla spojena s vyšším počtem invalidizujících cévních mozkových příhod. Na základě těchto informací se doporučuje, aby u pacientů s vysokým rizikem krvácení, kteří nesplňují kritéria pro snížení dávky, byla předepsána standardní dávka edoxabanu 60 mg.

Krvácení u pacientů na přímých perorálních antikoagulantech (DOAC) může mít širokou škálu projevů, od mírného krvácení, které je možné zvládnout samostatně, až po závažné krvácení, které může vést k hemodynamické nestabilitě a v krajním případě k úmrtí. Správné hodnocení závažnosti krvácení je zásadní pro stanovení vhodného léčebného postupu a rozhodování o tom, zda je krvácení možné zvládnout jednoduchými opatřeními nebo zda hrozí vážné zhoršení stavu pacienta. Klinické posouzení musí zahrnovat detailní anamnézu, fyzikální vyšetření, monitorování vitálních funkcí a laboratorní testy, které pomohou určit čas vzniku krvácení, jeho lokalizaci a závažnost.

V diagnostice krvácení u pacientů na DOAC je rovněž důležité provádět laboratorní testy. I když u těchto léků není potřeba rutinní monitorování koagulace díky jejich předvídatelné farmakokinetice, v některých klinických situacích, například při život ohrožujícím krvácení, podezření na kumulaci léku, nebo u pacientů s vysokým rizikem krvácení, mohou laboratorní testy pomoci při rozhodování o dalším postupu. Standardní koagulační testy, jako je protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), mohou sloužit jako první indikátory pro posouzení účinnosti rivaroxabanu a dabigatranu, avšak jejich přesnost není vždy dostačující. Novější metody, jako jsou viskoelasticní testy (ROTEM®, TEG®) nebo testy trombinové generace, mohou poskytnout komplexní informace o procesu hemostázy a mít výhodu rychlého času na vyhodnocení a přesnější měření.

Důležité je mít na paměti, že volba dávky a řízení léčby při výskytu krvácení u pacientů na DOAC vyžaduje pečlivé vyhodnocení individuálního rizika a klinické situace. Krvácení, ať už je mírné nebo závažné, musí být vždy hodnoceno v kontextu celkového zdraví pacienta, jeho anamnézy a farmakologických interakcí, které mohou ovlivnit účinnost terapie.

Jaké změny v hemostatickém systému nastávají během těhotenství a proč na nich záleží?

Těhotenství představuje jedinečný fyziologický stav, který výrazně mění hemostatický systém ženy. Tyto změny nejsou pouze adaptivní, ale slouží jako ochranný mechanismus proti život ohrožujícímu krvácení během porodu a v poporodním období. Dochází k výraznému nárůstu aktivity prokoagulačních faktorů, poklesu přirozených antikoagulancií a útlumu fibrinolýzy – tedy k vytvoření stavu fyziologické hyperkoagulace. Tento komplexní proces je klíčový pro úspěšné těhotenství, ale současně zvyšuje riziko trombotických komplikací.

Cirkulace děložní během gravidity podléhá dramatické přestavbě. Rozšíření děložních tepen a žil umožňuje tok krve objemem až 600–900 ml za minutu v termínu porodu, což tvoří až 15 % celkového objemu mateřské krve. Takové hemodynamické zatížení je umožněno unikátní strukturou placentárního krevního oběhu, kde mateřská krev proudí spirálními tepnami do intervilózního prostoru a je odváděna děložními žilami. Tento systém je zcela závislý na rovnováze mezi antikoagulačními a prokoagulačními faktory.

Z hlediska koagulačních faktorů dochází k progresivnímu zvýšení koncentrací fibrinogenu a faktorů VII, VIII, IX, X a XII. Výsledkem je zvýšená produkce trombinu a zesílení prokoagulační aktivity. Kromě toho se výrazně zvyšuje hladina von Willebrandova faktoru, který zvyšuje adhezi destiček a stabilizaci fibrinové sítě. Naopak, koncentrace volného proteinu S, důležitého antikoagulancia, klesá – částečně vlivem zvýšení vazebného proteinu C4b. Úroveň proteinu C a antitrombinu III zůstává převážně stabilní.

Výrazné potlačení fibrinolytické aktivity je dosaženo zvýšením hladin inhibitorů aktivátorů plazminogenu – konkrétně PAI-1 a PAI-2. Tento mechanismus přispívá ke stabilizaci vytvořených sraženin a k prevenci nežádoucího rozpouštění koagulačních produktů během gestace. Současně dochází k poklesu počtu krevních destiček – až 7 % žen rozvíjí tzv. gestační trombocytopenii. Funkce trombocytů je v těhotenství sporná – některé studie uvádějí zvýšenou agregaci, jiné naopak její snížení. Je však zřejmé, že v těhotenství zprostředkovaném placentární dysfunkcí (např. preeklampsie, abrupce placenty) dochází k zvýšené aktivaci destiček.

Tyto změny se nutně promítají i do interpretace koagulačních testů u těhotných. Hodnoty PT a aPTT jsou typicky zkrácené, což může být bez znalosti fyziologických kontextů mylně považováno za laboratorní chybu. Navíc testy jako Rotem, TEG či hodnocení generace trombinu vykazují během těhotenství jiné referenční meze než u netěhotných žen. To klade zvýšené nároky na klinicko-laboratorní interpretaci výsledků v perinatálním období.

Jaké jsou zvláštnosti a rizika TTP a získané hemofilie A v těhotenství?

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) je závažné a potenciálně fatální onemocnění, které může postihnout téměř jakýkoli orgán, avšak nejčastěji zasahuje mozek, trávicí trakt, srdce a ledviny. V drtivé většině případů se jedná o získanou formu onemocnění (aTTP), která je způsobena tvorbou autoprotilátek proti ADAMTS13 – proteáze štěpící von Willebrandův faktor. Aktivita ADAMTS13 pod 10 % potvrzuje diagnózu, přičemž vrozená forma (cTTP) je extrémně vzácná a představuje méně než 5 % případů.

Těhotenství, zejména třetí trimestr a období po porodu, představuje dobře známý rizikový faktor pro vznik nebo relaps TTP. Až čtvrtina případů dospělých žen s nově vzniklou TTP je spojena právě s graviditou. Onemocnění může vyústit v těžké neurologické postižení (bolesti hlavy, zmatenost, změny chování, křeče, fokální neurologické deficity až kóma), gastrointestinální příznaky (nevolnost, zvracení, průjem), srdeční komplikace (palpitace, bolest na hrudi, dušnost), renální příznaky (tmavá moč) a známky anémie a trombocytopenie. Nezbytnou součástí diagnostiky je urgentní krevní obraz a vyšetření periferního krevního nátěru, přičemž přítomnost schistocytů, anémie a trombocytopenie indikují další specializovaná vyšetření.

Po dosažení remise je u těhotných žen nutná udržovací léčba až do konce těhotenství i v poporodním období. Hladina ADAMTS13 by měla být sledována minimálně jednou měsíčně, ideálně udržována nad 20 IU/dl. Péče musí probíhat ve specializovaných centrech třetí linie s multidisciplinárním přístupem. Přestože fetální trombocytopenie není očekávána, je nezbytné pravidelné monitorování růstu plodu a funkce placenty. V případě dalšího těhotenství lze očekávat dobrý výsledek, pokud je hladina ADAMTS13 na začátku těhotenství normální. Pokud však během gravidity dochází k poklesu aktivity ADAMTS13, je indikována preventivní léčba (prednison, azathioprin, cyklosporin, PEX nebo rituximab).

Kromě TTP existují další vzácné, ale závažné získané poruchy hemostázy v těhotenství, především získaná hemofilie A (AHA), která vzniká na základě autoprotilátek proti koagulačnímu faktoru VIII. Tato

Jak správně diagnostikovat a léčit koagulopatii a rozptýlenou intravaskulární koagulaci v těhotenství a poporodním období?

Koagulopatie je stav, při němž je narušena normální schopnost těla zastavit krvácení. V těhotenství a poporodním období se jedná o velmi závažný problém, který může vést k život ohrožujícím situacím pro matku i dítě. Mezi nejčastější příčiny koagulopatie patří těžké poporodní krvácení, amniotická embolie, DIC (rozptýlená intravaskulární koagulace), nebo hemofilie A, přičemž každá z těchto poruch vyžaduje specifický diagnostický a terapeutický přístup.

Poporodní krvácení je jednou z hlavních příčin matčiny mortality a morbidit v rozvojových i vyspělých zemích. Jeho příčiny mohou být různé, včetně mechanických poruch, jako je zadržená placenta nebo ruptury dělohy, ale častěji se jedná o poruchy srážlivosti, které mohou být primární nebo sekundární k jiným zdravotním problémům. Významnou roli zde hraje přítomnost koagulopatických stavů, jako je DIC, který se může rozvinout v důsledku závažných infekcí nebo amniotické embolie.

DIC je patologický stav, při kterém se ztrácí rovnováha mezi aktivací koagulačních procesů a jejich inhibicí. Tento stav může být vyvolán několika faktory v těhotenství, včetně preeklampsie, HELLP syndromu, placentární ablace nebo septických infekcí. Při DIC dochází k tvorbě mikrotrombů v cévách, což vede k poruše mikrocirkulace, ischemii orgánů a následně k masivnímu krvácení, protože tělo spotřebovává všechny dostupné koagulační faktory.

Včasná diagnostika a specifická léčba jsou klíčové pro zlepšení prognózy. U pacientek s DIC je zásadní zahájit podporu hemostázy co nejdříve. To zahrnuje nejen podání hemostatických látek, jako je čerstvá mražená plazma nebo fibrinogenové koncentráty, ale také intenzivní monitoring pomocí viskoelastických testů, jako je ROTEM nebo TEG, které umožňují sledovat dynamiku koagulace a řídit tak léčbu ve velmi přesné podobě.

Prevence těchto poruch je stejně důležitá jako samotná léčba. Vysoké riziko komplikací může být sníženo správným řízením těhotenských poruch a vhodnou prevencí poporodního krvácení, což zahrnuje včasné podání uterotonik a v některých případech i chirurgické zákroky.

V neposlední řadě je třeba se zaměřit na edukaci zdravotnického personálu a zajištění adekvátního vybavení a procedur pro zvládání těžkých obstetricých komplikací. Důležitou součástí je také zlepšení přístupu k akutnímu péči a týmová spolupráce mezi porodníky, anesteziology a hematology, kteří společně koordinují komplexní léčbu pacientek s těmito závažnými stavy.