Jak se vyvíjí akutní zánět a jaké má morfologické vzory?

Akutní zánět je obranná reakce organismu na různé patologické podněty, jako jsou infekce, zranění nebo toxické látky. Tato reakce zahrnuje složitý soubor buněčných a molekulárních změn, které vedou k vyjádření typických symptomů zánětu, jako je zarudnutí, otok, bolest a porucha funkce postižené tkáně. Mechanismy, které se podílejí na rozvoji akutního zánětu, jsou různé a zahrnují faktory jako změna cévní permeability, aktivace leukocytů a uvolnění různých mediátorů, které regulují průběh zánětlivé reakce.

Jedním z klíčových procesů je tvorba fibrinového polypeptidu, který zvyšuje propustnost cév a působí jako chemotaktický faktor pro leukocyty. Trombín, konkrétně faktor Xa, se váže na receptory na povrchu efektorových buněk a aktivuje procesy vedoucí k akutní zánětlivé reakci, což zvyšuje propustnost cév a podporuje exocytózu leukocytů. Tento proces je dále podporován aktivací fibrinolytického systému, který degraduje C3 a vytváří C3a, čímž zvyšuje vazodilataci a propustnost cév. Produkty degradace fibrinu, jako jsou FDP, mají podobný efekt, aktivují koagulační systém a zvyšují riziko vzniku trombů.

Zánět může být klasifikován do několika morfologických vzorců, z nichž každý má specifické charakteristiky, které umožňují diagnostiku a určení možného původu zánětu. Mezi hlavní typy akutního zánětu patří alterativní, exudační a proliferativní zánět.

Alterativní zánět je charakterizován degenerací nebo nekrózou buněk v postižené oblasti. V tomto případě je běžná mírná exudace a proliferace, přičemž zánět zasahuje především parenchymatózní orgány, jako jsou játra, ledviny, srdce a mozek. U těchto orgánů dochází k výraznému poškození jejich funkce v důsledku nekrózy nebo degenerace buněk. Příklady zahrnují epidemické encefalitidy, toxickou myokarditidu způsobenou difterickým exotoxinem nebo akutní virovou hepatitidu.

Fibrinózní zánět se vyznačuje akumulací fibrinu v exsudátu. Tato forma zánětu je často způsobena bakteriálními toxiny, například difterickými nebo dysenterickými, nebo toxiny z vnějšího prostředí, jako je urea nebo rtuť. Fibrinózní zánět se vyskytuje zejména v mukózních membránách, jako je hltan, hrtan, průdušnice nebo střeva, a na serózních membránách. Příkladem může být pseudomembranózní zánět, jaký vzniká při diftérii, kde fibrin spolu s nekrózou buněk tvoří vrstvy na povrchu sliznice.

Hnisavý zánět je charakterizován přítomností velkého množství neutrofilů v exsudátu, což vede k nekróze tkáně a tvorbě hnisu. Tento typ zánětu je často způsoben bakteriálními infekcemi, jako jsou infekce stafylokoky, streptokoky nebo E. coli. Hnis se skládá hlavně z neutrofilů, nekrózních buněk, tekutin a bakterií. Hnisavý zánět může vést k tvorbě abscesu, což je lokalizované ložisko hnisavého zánětu v tkáních nebo orgánech.

Přes různé typy zánětlivých procesů je důležité chápat, že akutní zánět je součástí širšího obranného mechanismu těla, který se snaží eliminovat škodlivé podněty. Nicméně, pokud zánět trvá příliš dlouho nebo je příliš intenzivní, může mít negativní dopad na tělo a vést k chronickému zánětu, což může způsobit trvalé poškození orgánů. Proto je důležité nejen chápat základní mechanismy zánětu, ale i schopnost těla tento proces regulovat a kontrolovat, aby se zabránilo přechodu do chronického stadia, které může mít závažné důsledky.

Jak molekulárně cílená terapie mění léčbu nádorových onemocnění?

Molekulárně cílená terapie představuje revoluční přístup v léčbě nádorových onemocnění, zaměřený na specifické molekulární mechanismy, které řídí maligní chování nádorových buněk. Tento typ léčby se soustředí na změnu abnormálních signálních drah, onkogenů, tumor supresorových genů, cytokinů a jejich receptorů, stejně jako na inhibici angiogeneze a využití tzv. "suicidálních genů". Klíčovým rysem molekulárně cílené terapie je její schopnost zasáhnout pouze nádorové buňky, aniž by významně poškozovala zdravé buňky, což výrazně snižuje nežádoucí vedlejší účinky.

Pro indikaci vhodné terapie je nezbytné přesné určení molekulárních charakteristik nádoru. Současné diagnostické metody zahrnují polymerázovou řetězovou reakci (PCR), sekvenování DNA, imunohistochemii (IHC), fluorescenční in situ hybridizaci (FISH) a chromogenní in situ hybridizaci (CISH). Pokroky v oblasti proteomiky a genomiky umožňují stále přesnější identifikaci molekulárních cílů a tak přispívají k vývoji nových terapeutických přístupů.

Mezi nejznámější molekulární cíle patří protein HER-2, který je členem rodiny receptorů s tyrozinkinázovou aktivitou (EGFR). HER-2 reguluje růst, diferenciaci a adhesi epitelových buněk a je nadměrně exprimován přibližně u 20 % pacientů s karcinomem prsu, což koreluje s horší prognózou. Tento protein se vyskytuje také v nádorových buňkách plic, pankreatu, žaludku a vaječníků. Terapie trastuzumabem (Herceptin) blokuje růstové signály vyvolané HER-2 a zároveň aktivuje imunitní systém k destrukci nádorových buněk prostřednictvím mechanismu cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC). Přesná detekce expresního stavu HER-2 je proto podmínkou pro efektivní využití tohoto léku. V posledních letech se trastuzumab osvědčuje také u pokročilých forem karcinomu žaludku s nadměrnou expresí HER-2, kdy v kombinaci s chemoterapií prodlužuje přežití bez zvýšení toxicity.

Dalším významným cílem je receptor EGFR, který je často nadměrně exprimován nebo mutován v různých nádorech. Mutace EGFR aktivují signální dráhy jako Akt a STAT, které zvyšují přežití buněk a jejich nekontrolovaný růst. Inhibitory tyrozinkinázy EGFR, jako jsou gefitinib a erlotinib, jsou schváleny pro léčbu pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic, přičemž nejúčinnější jsou u specifických skupin pacientů – zejména u asijských žen, nekuřaček a pacientů s adenokarcinomem. Detekce mutací EGFR pomocí PCR a sekvenování umožňuje přesnou selekci pacientů, kteří z této léčby profitují.

Mutace onkogenů K-ras a BRAF mají zásadní dopad na efektivitu cílené léčby. K-ras mutace vedou k neustálé aktivaci růstových signálů nezávisle na stavu EGFR, což způsobuje rezistenci vůči anti-EGFR terapii. BRAF mutace, zejména V600E a V600K, aktivují MEK/ERK signální dráhu a jsou spojeny s agresivnějším průběhem onemocnění. Protilátky cetuximab a panitumumab, které blokují EGFR, se využívají v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu, ovšem pacienti s mutacemi K-ras a BRAF obvykle nereagují na tuto terapii, proto je u všech pacientů doporučeno vyšetření mutačního statusu před zahájením léčby.

U gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST) jsou klíčové mutace genů c-kit a PDGFR-α. Mutace v c-kit vedou k nekontrolované aktivaci tyrozinkinázy, což podporuje růst a přežití nádorových buněk. Imatinib, inhibitor tyrozinkinázy, je účinný zejména u pacientů s mutacemi v exon 11 genu c-kit, zatímco mutace v exon 9 jsou spojeny s horší odpovědí na léčbu. Diagnostika mutací je nezbytná pro personalizaci terapie a maximalizaci její účinnosti.

Zároveň je třeba uvědomit si, že molekulární heterogenita nádorů a vznik rezistence představují významné výzvy, které vyžadují neustálý výzkum a vývoj nových léčebných strategií. Čtenář by měl chápat, že i přes průlomové možnosti molekulárně cílené terapie zůstává komplexita karcinogeneze a dynamika nádorových populací klíčovou překážkou pro dosažení trvalého úspěchu. Sledování genových mutací, fenotypických změn a interakcí mezi nádorovými a imunitními buňkami je nezbytné pro další rozvoj personalizované onkologie.

Jaké jsou typy patologické kalcifikace a jak probíhá nekróza buněk?

Patologická kalcifikace se dělí na dvě základní formy: dystrofickou a metastatickou. Dystrofická kalcifikace vzniká ukládáním vápenatých solí v nekrózních nebo brzy nekrózních tkáních či v cizích tělesech, přičemž metabolismus vápníku a fosforu v organismu zůstává normální. Tento proces lze pozorovat například při tuberkulóze, trombóze, aterosklerotických plátech, onemocnění srdečních chlopní či jizvách, kde se často předpokládá role zvýšené aktivity lokální alkalické fosfatázy. Metastatická kalcifikace naopak nastává ukládáním vápenatých solí v normálních tkáních v důsledku poruch metabolismu vápníku a fosforu, tedy hyperkalcémie. Typickými příčinami jsou hyperparatyreóza, nadměrný příjem vitaminu D, renální selhání nebo některé kostní nádory. Vápník se často ukládá v intersticiu cév, ledvin, plic a žaludku.

Důležitým patologickým procesem je i smrt buněk, která nastává při ireverzibilním poškození metabolismu, struktury a funkce buňky. Existují dvě hlavní formy buněčné smrti – apoptóza a nekróza. Apoptóza je přirozená forma buněčné smrti, často fyziologická, ale může se vyskytnout i při některých patologických stavech. Nekróza představuje hlavní formu patologické buněčné smrti a probíhá vždy jako lokální proces s enzymatickými změnami.

Nekróza může být vyvolána přímo silnými patogeny, ale většinou vzniká z původně reverzibilního poškození. Je charakterizována otokem buněk, rozkladem organel a denaturací proteinů. Z postižných buněk a neutrofilních leukocytů se uvolňují lyzozomální enzymy, které dále rozkládají parenchymatózní buňky, což vede k šíření nekrózy na větší oblasti.

V cytoplazmě postižených buněk se zvyšuje acidofilie kvůli ztrátě ribozomů, nárůstu denaturovaných proteinů a snížení glykogenových zásob. Ultrafialové znaky ireverzibilního poškození zahrnují vakuolizaci mitochondrií a ukládání amorfních kalciových usazenin. Intersticiální buňky mají větší odolnost než parenchymatózní, proto se jejich poškození projevuje opožděně. Postupná destrukce mezibuněčné hmoty vede k tvorbě bezstrukturních, tekutých mas.

Zvýšená propustnost buněčných membrán při nekróze způsobuje uvolnění intracelulárních enzymů do krevního oběhu, například laktátdehydrogenázy, sukcinátdehydrogenázy, kreatinkinázy a aminotransferáz. Změny aktivit těchto enzymů v krvi umožňují časné klinické rozpoznání nekrózy, což je velmi důležité například při poškození jater, myokardu nebo pankreatu.

Patologické kalcifikace a nekróza jsou úzce propojeny procesy degenerace a zánětu v tkáních. Je nutné si uvědomit, že výsledný patologický stav tkáně závisí nejen na původní příčině, ale i na místních faktorech, jako je přítomnost enzymů, dostupnost vápníku a metabolický stav buňky. Porozumění mechanismům nekrózy a kalcifikace je klíčové pro pochopení mnoha nemocí a pro vývoj efektivních léčebných strategií.

Jaké jsou patologické změny při rakovině slinivky břišní?

Karcinom slinivky břišní může postihovat různé části tohoto orgánu. Nejčastější lokalizací je hlava slinivky (60 % případů), zatímco tělo a ocas slinivky jsou postiženy v 15 % a 5 % případů. Případně může být postižena celá slinivka. Z hlediska morfologie se velikost a tvar nádoru liší. Někdy je nádor ztuhlý, vystupující z povrchu slinivky, jindy je skrytý uvnitř slinivky, a tedy nemusí být vizuálně patrný. Častá skleróza peritumorální tkáně může být natolik výrazná, že celá žláza ztvrdne, což může vést k záměně s chronickou pankreatitidou i při laparotomii. Mikroskopicky se nejčastěji vyskytují duktální adenokarcinomy, cystadenokarcinomy, mukinózní karcinomy a solidní karcinomy. Mezi méně časté histologické typy patří nediagnostikované karcinomy nebo pleomorfní karcinomy a vzácné typy, jako je dlaždicobuněčný karcinom či adenoskvamózní karcinom.

Karcinom hlavy slinivky břišní se může šířit přímo na okolní tkáně a orgány, jako je žlučovod a dvanácterník. Následně dochází k přenosu do lymfatických uzlin kolem hlavy slinivky a společného žlučovodu. Intrahepatální metastázy přes portální žílu jsou časté, zejména u nádorů těla a ocasu slinivky, což může vést k invazi do celiakálního plexu, perilymfatického prostoru a metastázování do plic a kostí. Tumory těla a ocasu slinivky jsou často spojeny s vícečetnou žilní trombózou.

Nejčastějším příznakem karcinomu hlavy slinivky břišní je bezbolestná žloutenka. Tumory v těle a ocasu slinivky obvykle způsobují hlubokou bolest, která je důsledkem invaze do celiakálního plexu. Dále může docházet k ascitu v důsledku invaze do portální žíly a splenomegalii kvůli kompresi slezinné žíly. Dalšími příznaky mohou být anémie, hemateméza a zácpa, aniž by byla přítomna žloutenka, a také rozsáhlá trombóza. Bez včasné diagnostiky je prognóza špatná, přičemž většina pacientů umírá do jednoho roku.

Karcinom žlučníku bývá častěji lokalizován v jeho dně a krčku. Morfologicky bývá stěna žlučníku ztluštělá, ztvrdlá a šedá, přičemž nádor má obvykle difúzní infiltrativní růst. Nádor může mít také podobu polypů se širokou bazální částí. Mikroskopicky bývá většina případů adenokarcinomů, někdy jsou přítomny adenoskvamózní karcinomy nebo dlaždicové karcinomy. Tento typ karcinomu je častější u žen a starších jedinců. Pro jeho pozdní diagnostiku je prognóza většinou špatná. Vznik tohoto karcinomu je často spojen s cholelitiázou a chronickým cholecystitidou.

Extrapateční cholangiokarcinom, který se vyskytuje nejčastěji na soutoku společného žlučovodu, jaterního žlučovodu a cystického žlučovodu, může mít vzhled polypoidní, nodulární nebo může být hluboce infiltrující do stěny žlučovodu. Mikroskopicky jde většinou o adenokarcinomy, včetně papilárního adenokarcinomu, mukinózního adenokarcinomu a sklerotizujícího cholangiokarcinomu s hojně přítomnou fibrotickou intersticiální tkání. Klinicky se objevují příznaky jako obstrukční žloutenka, bolest břicha a hmatná masa v břiše.

Gastrointestinální stromální tumory (GIST) jsou nádory původem z mezodermálních buněk trávícího traktu, které se vyskytují převážně u starších pacientů. Nejčastěji se vyskytují v žaludku, následně v tenkém střevě a vzácněji v tlustém střevě a jícnu. Občas se mohou objevit v omentu nebo mesenteriu. Většina nádorů nemá úplnou kapsuli a mohou být provázeny cystickou degenerací, nekrózou a fokálními hemoragiemi. Degenerace malignity je přímo závislá na velikosti nádoru, mitotické aktivitě a lokalizaci. Tumory větší než 5 cm jsou považovány za maligní a jejich výskyt v tenkém střevě je častější než v žaludku.

Imunohistochemicky jsou GIST pozitivní na povrchový antigen CD117, přičemž 60–70 % nádorů je také pozitivních na CD34. GIST jsou nádory, které mají specifickou diagnostiku a klasifikaci, což je klíčové pro rozhodování o léčbě.