Половая диссимиляция эффектов психотропных средств (стр. 2 )

Параллельно с психотропными препаратами больным были назначены противопаркинсонические средства (обычно циклодол) для купирования экстрапирамидных расстройств. Препараты этого класса принимали 42,6% изученных больных. Женщинам указанные средства назначались достоверно чаще (мужчинам – 35,1%, женщинам – 52,5%, р<0,01).

Кроме указанных групп медикаментов больным назначали также средства для вспомогательной терапии (ноотропы, метаболические средства, витамины). Эти препараты принимали 52,2% изученных больных (40,2% пациентов, 67,8% пациенток, р<0,01). Однако при этом количество назначений вспомогательных средств было большим в расчете на одного больного у мужчин.

Анализ использованных доз препаратов показал, что у мужчин чаще применялись более высокие разовые, суточные и курсовые дозы нейролептиков (преимущественно антипсихотических), антидепрессантов и транквилизаторов. Женщинам же чаще назначались более высокие дозы средств вспомогательной терапии.

На фоне психофармакотерапии у мужчин чаще и быстрее, нежели у женщин, редуцировались патологические продуктивные симптомы (бред, галлюцинации, двигательное и речевое возбуждение), чаще повышалась активность, развивались успокаивающее и снотворное действие препаратов, улучшались контакты с окружающими и повышалось настроение. У мужчин сравнительно реже развивались осложнения, они были менее разнообразными и выраженными по интенсивности. У женщин достоверно чаще отмечалась более тяжелая форма нейролептического синдрома, наблюдались слабость, снижение и повышение артериального давления, запоры.

Особенности использования психотропных препаратов у больных с депрессивными расстройствами

Определена различная структура назначений препаратов у мужчин и женщин (в соответствии с рисунком 3). Антидепрессанты принимали 74,1% изученных больных (81,1% пациентов, 70,4% пациенток). Количество назначений антидепрессантов было больше у женщин. Нейролептики принимали 60,2% исследованных больных (пациентов – 62,2%, пациенток – 59,2%). Количество назначений этих препаратов больным женщинам было больше, нежели мужчинам. При этом у женщин несколько чаще применялись нейролептики с преимущественно седативным действием, а у мужчин – препараты со специфическим антипсихотическим эффектом. Транквилизаторы принимали 65,7% изученных пациентов (пациентов – 73,0%, пациенток – 62,0%). Однако количество назначений анксиолитиков было больше женщинам. Таким образом, суммарное количество назначений психотропных средств было большим у женщин (р<0,05).

Противопаркинсонические лекарственные средства получали 3,7% изученных больных (5,4% мужчин, 2,8% женщин). При этом количество назначений противопаркинсонических препаратов не зависело от пола больных.

В % – доля назначений групп лекарственных препаратов. Н – нейролептики, А – антидепрессан -

ты, Т – транквилизаторы, ПП – противопаркинсонические препараты, ВС – средства вспомога-

тельной терапии.

Рисунок 3 – Структура назначений групп лекарственных препаратов больным депрессивными расстройствами

Средства вспомогательной терапии принимали 75,0% изученных больных (пациентов – 75,7%, пациенток – 74,6%). Эти препараты в большем количестве использовались у мужчин.

Оценка используемых доз показала, что у мужчин чаще, чем у женщин, применялись большие дозы некоторых антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, противопаркинсонических препаратов и средств вспомогательной терапии. На фоне психофармакотерапии у мужчин с депрессивными расстройствами достоверно быстрее, нежели у женщин, улучшалось настроение (p<0,01), повышалась активность (p<0,05), развивалось успокаивающее действие препаратов, нормализовался сон (p<0,05). Мужчины также чаще включались в трудотерапию (p<0,01) (таблица 1). Вместе с тем у женщин чаще и быстрее улучшались контакты с окружающими.

Таблица 1 – Развитие эффектов фармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами (20-й день лечения)

Примечание – N – общее число больных, n – число больных, у которых наблюдались эффекты. * - при

Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.

_____________________________________________________________________________

Выявлено также, что у мужчин сравнительно реже наблюдались осложнения (у 39 % пациентов и у 61% пациенток), и они были менее разнообразными. У женщин, наряду с проявлениями нейролептического синдрома, головными болями, головокружением, снижением аппетита, наблюдаемыми у мужчин, отмечались также сонливость днем, повышенная утомляемость, слабость, снижение работоспособности, повышение и понижение артериального давления, непереносимость препаратов. Осложнения у женщин развивались раньше по срокам.

Характеристика практики применения психотропных средств у больных с невротическими расстройствами

Оценка показала, что нейролептики принимали 53,9% исследованных больных (43,8% пациентов, 59,7% пациенток). Однако количество назначений нейролептиков мужчинам было больше. При этом в большем количестве применялись и нейролептики с преимущественно седативным действием, и препараты со специфическим антипсихотическим эффектом. Антидепрессанты принимали 71,9% исследованных больных (59,4% пациентов, 79,0% пациенток). Женщинам в полтора раза большем количестве назначались антидепрессанты (p<0,05). Транквилизаторы принимали 98,9% исследованных больных (мужчин – 100,0 %, женщин – 88,0%). При этом количество назначений анксиолитиков мужчинам было больше. Кроме того, женщинам назначали противопаркинсонические средства, тогда как у мужчин препараты этой группы не применялись. Средства вспомогательной терапии принимали 97,8% исследованных больных (мужчин – 100,0%, женщин – 96,5%). Количество назначений вспомогательных препаратов было больше мужчинам. Суммарное количество назначений психотропных средств доминировало у женщин.

Установлено также, что у мужчин чаще применялись более высокие дозы антидепрессантов и средств вспомогательной терапии. У женщин чаще применялись более высокие дозы нейролептиков, преимущественно седативных, также использовалась примерно в два раза большая разовая доза феназепама для инъекций (p<0,05).

На фоне психофармакотерапии у мужчин достоверно быстрее и чаще улучшались контакты с окружающими, повышалась активность, нормализовался сон, чаще улучшалось настроение, развивалось успокаивающее действие. Они чаще включались в трудотерапию. У мужчин реже отмечались осложнения, и они были менее разнообразными. У женщин, наряду с сонливостью днем и повышенной утомляемостью, наблюдаемыми у мужчин, развивались также слабость, головные боли, головокружения, повышение артериального давления, снижение работоспособности, проявления нейролептического синдрома легкой и средней степени тяжести, непереносимость препаратов.

Особенности использования психотропных препаратов у женщин с удаленными яичниками и больных шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами

У женщин с психическими заболеваниями в зависимости от сохранности яичников выявлены различия в структуре назначений психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии.

Женщинам без яичников с шизофренией, по сравнению с пациентками с сохранными придатками матки, чаще назначаются транквилизаторы, реже противопаркинсонические препараты и средства вспомогательного лечения, не применяются антидепрессанты. Пациенткам с удаленными гонадами назначается меньшее количество нейролептиков, но больше транквилизаторов и вспомогательных препаратов. У них быстрее развиваются эффекты лечения и практически не отмечено осложнений фармакотерапии.

Пациентки с удаленными яичниками, больные депрессивными расстройствами, чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии. Им назначается сравнительно меньшее количество психотропных средств и больше вспомогательных препаратов. У них медленнее развиваются эффекты лечения и меньше осложнений фармакотерапии.

Женщины с удаленными яичниками, больные невротическими расстройствами, чаще получают интенсивную психофармакотерапию. Этим пациенткам назначается большее количество психотропных и вспомогательных средств, нежели женщинам с сохранными яичниками. У них медленнее развиваются эффекты лечения и больше осложнений фармакотерапии. У пациенток без яичников чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов.

2. Оценка особенностей фармакологических эффектов психотропных средств у экспериментальных животных

У животных проведено исследование трех основных групп лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых в терапии психически больных.

Влияние нейролептических лекарственных средств на поведенческие реакции крыс

Зависимо от дозы и времени суток выявлены половые различия в спектре и выраженности эффектов нейролептиков. Так, каталептогенное действие галоперидола (0,5 мг/кг) было менее заметным у самок. В дозе 1 мг/кг при первых определениях менее выраженным, а в последующем при продолжении эксперимента заметно более интенсивным у самок, чем у самцов. Это коррелирует с данными о большей частоте и тяжести нейролептического синдрома у пациенток, получающих «типичные» антипсихотические средства ( и др., 2009; ,2006; Manvelian E. A., Baturin B. A., 2006). Кроме того, большая частота и тяжесть развивающихся осложнений психофармакотерапии нейролептиками у женщин объясняет более частое использование у них противопаркинсонических препаратов, выявленное нами.

В ходе исследования было установлено, что галоперидоловая каталепсия у самцов была выраженнее утром, а у самок – вечером (в соответствии с рисунком 4).

А – галоперидол 0,5 мг/кг; Б – галоперидол 1 мг/кг. По оси абсцисс – определения; по оси ординат – в % – время вертикализации самок по сравнению с показателями самцов (первый и второй результаты). 100% – показатели самцов. * – при Р < 0,05; ** – при Р < 0,01; *** – при Р < 0,001.

Рисунок 4 – Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у самок и самцов крыс утром (У) и вечером (У)

Наблюдались различия в спектре активности антипсихотичесеких средств. При МПТ «седативное» и «противотревожное» действие галоперидола, «противотревожное» клозапина было выраженнее у самок, а «седативное» влияние клозапина – у самцов. В ОП галоперидол, клозапин у самцов проявляли «седативное» действие, а клозапин в малой дозе и «анксиогенное» действие. На самок галоперидол оказывал «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное», а клозапин – дозозависимое «седативное» влияние. «Седативный» эффект препаратов в ОП был выраженнее у самцов. Таким образом, стабильность и большая выраженность «седативного» эффекта клозапина в двух поведенческих ситуациях предполагает большую чувствительность самцов к «седации», вызываемой конкретным веществом – клозапином. Галоперидол только у самок и при МПТ, и в ОП оказывал «противотревожное» влияние, что предполагает большую чувствительность самок к этому действию нейролептика. С другой стороны, различия в выраженности «седативного» эффекта галоперидола при МПТ, в ОП у самцов и самок есть проявления половых особенностей действия нейролептика в экспериментальных ситуациях с разной стрессогенностью.

Различия в эффектах антипсихотических средств были выявлены и в зависимости от стадии ЭЦ у самок крыс. В проэструсе / эструсе самки были чувствительнее к каталептогенному действию галоперидола в дозе 1 мг/кг. Однако выраженность каталепсии при использовании малой дозы галоперидола (0,5 мг/кг) вечером была больше в диэструсе.

При МПТ галоперидол у самок в диэструсе оказывал «седативное», а в проэструсе / эструсе - «седативное» и «противотревожное» влияние. Клозапин в дозе 0,025 мг/кг при МПТ у самок в диэструсе оказывал «противотревожное», а в проэструсе / эструсе - «седативное» и «противотревожное» влияние. В большей дозе клозапин стабильно проявлял «седативное» и «противотревожное» влияние во всех стадиях ЭЦ.

При МПТ и в ОП «седативное» действие галоперидола, эффекты клозапина были отчетливее в проэструсе/эструсе, что говорит о стабильности действия веществ. Вместе с тем, в ОП в диэструсе нейролептики проявляли «анксиогенное» влияние. Таким образом, наблюдались различия в специфических и побочных эффектах нейролептиков, зависимые от флюктуаций уровня половых гормонов на протяжении ЭЦ, отражавшихся на психофармакологическом ответе.

В ранних сроках после овариоэктомии ослаблялись каталептогенное влияние галоперидола (в соответствии с рисунком 5), «седативный» эффект нейролептиков в ОП, «седативное» действие клозапина при МПТ, нивелировалась «противотревожная» активность нейролептиков при МПТ. Одновременно появлялись «парадоксальные» реакции: усиливался «седативный» эффект галоперидола при МПТ, в зависимости от дозы и времени суток проявлялось активирующее, «противотревожное» либо «анксиогенное» действие веществ в ОП.

В поздних сроках после кастрации частично восстанавливался спектр действия веществ. Однако выраженность эффектов была меньше, нежели у интактных самок. Вместе с тем, в поздних сроках после овариоэктомии «противотревожный»

По оси абсцисс – определения; по оси ординат(в %) – время вертикализации овариоэктомированных самок по сравнению с показателями интактных самок при введении галоперидола 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% – показатели интактных самок. * – при Р < 0,05; ** – при Р < 0,01; *** – при Р < 0,001.

Рисунок 5 - Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии

у овариоэктомированных и интактных самок крыс

эффект галоперидола не проявлялся, но сохранялось активирующее влияние нейролептика. По-видимому, собственные компенсаторные механизмы в определенной степени восполняли недостаток эстрогенов, вызванный кастрацией (, 1980; , , 2007).

По оси абсцисс – определения; по оси ординат(в %) – время вертикализации эстрогенизированных ОЭ самок по сравнению с показателями ОЭ самок при введении галоперидола – 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% – показатели ОЭ самок, получавших галоперидол – 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б). ** – при Р < 0,01; *** – при Р < 0,001.

Рисунок 6 – Изменение интенсивности галоперидоловой каталепсии у овариоэктомированных самок, получавших хронически синэстрол в ранние сроки после кастрации

В ранних и поздних сроках кастрации компенсирующие свойства синэстрола зависели от дозы вещества и времени суток. Так, в ранних сроках после овариоэктомии на фоне синэстрола частично восстанавливалось каталептогенное действие галоперидола, однако не доходило до уровня у интактных самок (в соответствии с рисунками 6,7).

По оси абсцисс – определения; по оси ординат(в %) – время вертикализации эстрогенизированных овариоэктомированных самок по сравнению с показателями интактных самок при введении галоперидола – 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б) (первый и второй результаты). 100% – показатели интактных самок, получавших галоперидол – 0,5 мг/кг (А) и 1 мг/кг (Б). * – при Р < 0,05;** – при Р < 0,01; *** – при Р < 0,001.

Рисунок 7 – Изменение интенсивности галоперидоловой каталепсии у ОЭ самок, получавших хронически синэстрол в ранние сроки после кастрации

Также, частично восстанавливались эффекты нейролептиков при МПТ, ОП. В поздних сроках после овариоэктомии на фоне эстрогенизации ограничивалось «седативное» и каталептогенное действие, но проявлялось активирующее и «анксиогенное» влияние галоперидола.

Влияние антидепрессивных лекарственных средств на поведение крыс

В зависимости от пола определены неоднозначные реакции в ответ на введение антидепрессантов. Амитриптилин, флуоксетин оказывали более отчетливое «специфическое» антидепрессивное действие у самок, нежели у самцов, снижая биоритмологический показатель ИД в ПТ (в соответствии с рисунком 8).

Однако различия выявлялись не только в выраженности действия антидепрессантов, то также в различной чувствительности и даже направленности эффекта. При МПТ амитриптилин только у самцов проявлял активирующее действие. Самки были чувствительнее к «седативному» влиянию вещества. «Седативный» эффект препарата при МПТ был выраженнее у самок, а «противотревожный» – у самцов.

100 % – ИД самцов и самок, получавших физиологический раствор. ** – при Р < 0,01; *** – при Р < 0,001.

Рисунок 8 – Действие амитриптилина на «индекс депрессивности» у самцов (А) и самок крыс (Б) в плавательном тесте

В ОП амитриптилин у самцов проявлял активирующее или «седативное» и «противотревожное» действие, а у самок – «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное». Самцы были чувствительнее к «седативному» и «противотревожному» действию амитриптилина, эти эффекты были более отчетливы у самцов. Таким образом, большая чувствительность самцов к «противотревожному» действию амитриптилина стабильна в использованных экспериментальных моделях, а «седативное» влияние проявляется неодинаково в различных поведенческих ситуациях.

Аналогичным образом наблюдалась диссимиляция эффектов флуоксетина. При МПТ препарат оказывал на самцов активирующее и «противотревожное», а у самок - «седативное» и «анксиогенное» влияние. В ОП флуоксетин проявлял «седативный», активирующий и «анксиогенный» эффекты у самок и самцов, но они были отчетливее у самцов.

Колебания выраженности психофармакологического эффекта антидепрессантов, различная чувствительность и направленность выявляются в разные стадии ЭЦ. Чувствительность к «антидепрессивному» влиянию препаратов была выше в проэструсе / эструсе, однако выраженность действия была отчетливее в диэструсе (в соответствии с рисунком 9).

Сходным образом при МПТ «седативный» и «противотревожный» эффекты амитриптилина были отчетливы в проэструсе / эструсе, а активирующий – в диэструсе. В ОП амитриптилин, а также флуоксетин при МПТ и при оценке поведения в ОП проявляли активность преимущественно в проэструсе / эструсе.

Овариоэктомия вызывала значительные поведенческие сдвиги. В ранние сроки после кастрации у ОЭ самок повышался уровень «депрессивности», двигательная

100 % – показатели ИД контрольных cамок, получавших физиологический раствор в соответствующих фазах ЭЦ утром и вечером. * – при Р < 0,05; ** – при Р < 0,01.

Рисунок 9 – Влияние амитриптилина на «индекс депрессивности» у самок крыс в разных

фазах эстрального цикла утром (I) и вечером (II)

активность и эмоциональная реактивность. В поздние сроки по сравнению с ранними снижались уровень «депрессивности», эмоциональная реактивность, но показатели не восстанавливались до уровня у интактных самок.

Определены неоднозначные психофармакологические ответы у интактных и ОЭ самок. В ранние сроки после овариоэктомии «антидепрессивное» действие амитриптилина у самок ослаблялось в ПТ (в соответствии с рисунком 10). Профиль действия амитриптилина при МПТ, в ОП приближался к спектру активности у самцов, но не повторял его. «Седативное» действие препарата у ОЭ самок при МПТ было отчетливее, чем у самцов.

В ранние сроки после овариоэктомии на фоне хронической эстрогенизации ослаблялся специфический эффект антидепрессанта в ПТ, но частично восстанавливался спектр активности антидепрессанта до профиля действия у интактных самок при МПТ, в ОП и даже приближался к спектру действия у интактных самцов в ОП.

В позднем периоде после овариоэктомии антидепрессивное действие амитриптилина 10 мг/кг, ослабленное в ранние сроки, восстанавливалось и было близко к эффекту у интактных крыс в ПТ (в соответствии с рисунком 10). Амитриптилин 25мг/кг не был эффективен в позднем периоде овариоэктомии, действие вещества не восстанавливалось ни до уровня его в раннем периоде после кастрации, ни до уровня у интактных самок.

В поздних сроках после кастрации частично восстанавливался «седативный» эффект амитриптилина при МПТ, а профиль его действия приближался к спектру активности препарата у интактных самцов, хотя полностью его и не повторял.

По оси ординат в % – ИД ОЭ и интактных самок. 100 % – контрольные интактные и ОЭ самки в ранних и поздних сроках после кастрации. * – при Р < 0,05; ** – при Р < 0,01; *** – при Р < 0,001.

Рисунок 10 – Действие амитриптилина на «индекс депрессивности» интактных и овариоэктомированных самок крыс в ранних и поздних сроках после кастрации в плавательном тесте

«Седативный» и «противотревожный» эффекты у ОЭ самок были выраженнее, чем у самцов. В ОП эффекты амитриптилина приближались к профилю активности препарата у интактных самцов и самок. «Противотревожный» эффект вещества даже выраженнее, чем у интактных крыс.

В поздние сроки после овариоэктомии на фоне хронической эстрогенизации частично восстанавливалась специфическая активность амитриптилина в ПТ, восстанавливалась эффективность антидепрессанта до уровня интактных самок при МПТ. В ОП профиль действия препарата частично приближался к профилю активности вещества у самцов.

Влияние транквилизирующих средств на поведенческие реакции крыс

В зависимости от дозы и времени суток выявлены различия в эффективности транквилизаторов у самцов и самок крыс. В КС самцы были чувствительнее к антиконфликтному влиянию диазепама, при этом выраженность эффекта также была больше у самцов. Наиболее заметные различия наблюдались вечером (в соответствии с рисунком 11).

Расхождения наблюдались в спектрах действия, выраженности эффектов препаратов и в чувствительности к бензодиазепинам. При МПТ диазепам, гидазепам у самцов оказывали «седативное» или активирующее и «противотревожное» действие, а у самок «седативное» и «противотревожное». «Противотревожный» эффект гидазепама был отчетливее у самок. Селенсодержащий аналог феназепама Ro при МПТ оказывал активирующее и «противотревожное» действие у самцов, а у самок - «седативное» и «противотревожное» влияние.

По оси ординат – в %: ЛП - значения латентности первого подхода к поилке, ДА – двигательной активности, КП – количества подходов к поилке, ВВ – числа взятий воды. 100% - данные контрольных самцов и самок, получавших физиологический раствор. * – при Р < 0,05; ** – при Р < 0,01.

Рисунок 11 – Влияние диазепама на поведение у самцов(А) и самок крыс (Б) в конфликтной ситуации вечером

В ОП диазепам, гидазепам проявляли «анксиогенное» и «седативное» действие у самцов и самок. При этом «седативный» эффект диазепама был сильнее у самок, а выраженность подобного действия гидазепама варьировала от дозы вещества.

Таким образом, в обеих поведенческих ситуациях у самок и самцов стабильно проявлялся «седативный» эффект гидазепама и диазепама, а «противотревожное» действие различалось. Активирующее же влияние бензодиазепинов отмечалось только у самцов.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3